הדפסה

proneuron biotechnologies lnc ואח' נ' טבע תעשיות פרמצבטיות בע"מ ואח'

בפני כבוד השופט (בדימ.) אבי זמיר

27.4.2015

התובעות:

  1. Proneuron Biotechnologies, Inc.
  2. פרונוירון ביוטכנולוגיות (ישראל) בע"מ

על-ידי באי-כוחן - עורכי-הדין גבי מוֹיאל-מאור, מנחם אבּרמוביץ', ירון סוֹבּוֹל וּגב' אלינוֹר שׁטרק

נ ג ד
הנתבעת:
טבע תעשיות פרמצבטיות בע"מ
על-ידי באי-כוחה - עורכי-הדין יצחק מרציאנוֹ, אמיר לוִיצקי ועמית הירשׁ

פסק דין

1. חברת תרופות עורכת ניסוי קליני. בניסוי משתתפים חולים רבים, ממספר מדינות, החולים במחלה הקשה וחשוכת המרפא, טרשת אמיוטרופית צידית (Amyotropic Lateral Sclerosis – ALS) (להלן – מחלת ה- ALS או המחלה).
האם מדובר בניסוי שאינו "מתוכנן היטב" ("well designed") (כלשון ההסכם שאותה חברה חתומה עליו), ושמהווה הפרה של התחייבות חוזית שהחברה נטלה על עצמה? זו היא השאלה שבמוקד המחלוקת בתיק זה.

אפרט להלן את העובדות העיקריות ואת השתלשלות ההליך; אציב לאחר מכן את השאלות שבמחלוקת ואעבור לפרק הדיון וההכרעה (ייאמר מיד: אם לא נדרשתי לטענה כזו או אחרת או לראיה כזו או אחרת, אין זו אלא מאחר שלא ראיתי בכך צורך).

ההליך ועיקרי העובדות

2. הניסוי הקליני שמדובר בו הוא ניסוי לבדיקת יעילותה ובטיחותה של מולקולת הגלטירמר אצטט (GA) (להלן – המולקולה, או GA) במינון יומי של 40 מ"ג בחולי ALS (להלן – הניסוי).
טבע פיתחה את התרופה הידועה בשם המסחרי "קופקסון", המבוססת על המולקולה בהרכבה הכימי הידוע בשם COP-1. הקופקסון משמשת כבר שנים לא מעטות כתרופה שניתנת לחולים במחלה אחרת, הטרשת הנפוצה (Multiple Sclerosis – MS).

מחלת ה- ALS היא מחלה קשה ביותר וחשוכת מרפא, הגורמת לייסורים רבים. מדובר במחלה ניוונית של מערכת העצבים המרכזית, הגורמת לתמותה הדרגתית ועקבית של תאי עצב מוטוריים. תוחלת החיים הממוצעת של חולי ALS עומדת על שלוש עד ארבע שנים מתחילת הופעת תסמיני המחלה; וכשנתיים עד שנתיים וחצי מהמועד שבו המחלה מאובחנת. בתוך זמן קצר החולים נותרים משותקים בכל גופם ומאבדים את יכולת הדיבור, הבליעה והנשימה, ונותרים למעשה "כלואים בתוך גופם" עד המוות. מדובר במחלה חשוכת מרפא ואין לה שום טיפול תרופתי של ממש. התרופה היחידה המאושרת לטיפול בה היא תרופת הרילוזול, אשר ההשפעה שלה היא מינימאלית, ומתבטאת בהארכה קצרה ביותר של תוחלת החיים של החולים.

הניסוי החל בחודש יולי 2006 והסתיים בראשית 2008. תוצאות הניסוי דווחו בחודש מרץ 2008. מדובר בניסוי פאזה שניה, שהשתתפו בו 366 חולים משש מדינות, לפי הפירוט הבא: מגרמניה – 104, מצרפת – 100, מאיטליה – 76, מאנגליה – 57, מבלגיה 16 ומישראל 13 חולים. הניסוי נערך ב- 13 מרכזיים רפואיים באותן מדינות (בישראל – בבית החולים איכילוב).
למרבה הצער, הניסוי נכשל (כלומר, לא נצפתה שום הטבה).

3. את הניסוי יזמה הנתבעת, טבע תעשיות פרמצבטיות בע"מ (להלן – הנתבעת או טבע), זאת במסגרת יחסיה החוזיים עם התובעות, Proneuron Biotechnologies Inc. ופרוניורון ביוטכנולוגיות (ישראל) בע"מ (להלן – התובעות או פרוניורון).

יחסים אלה החלו עוד בשנת 2001 עם חתימת הסכם רישיון לפיתוח טיפול למספר מחלות נוירודנגרטיביות (שאינן MS), וביניהן מחלת ה- ALS (להלן גם – מחלות ND). הסכם רישיון נוסף נחתם בשנת 2003, ובשנת 2005 נחתם הסכם רישיון חדש, שהחליף את קודמיו, והוא ההסכם העומד לדיון כעת (להלן – ההסכם או הסכם הרישיון).

פרוניורון לא השלימה עם העובדה שטבע החליטה לצאת לניסוי (הזה דווקא), הודיעה על ביטולו של ההסכם, ואף עתרה ביום 11.4.2007 לבית המשפט כאן בתובענה שהוגשה בדרך של המרצת פתיחה למתן סעד הצהרתי, שייקבע שההסכם אכן הופר, ובוטל כדין (סעד נלווה עיקרי הנגזר מכך הוא השבת הקניין הרוחני והטכנולוגיה לפיתוחה של המולקולה לתרופה למחלות ND לידי פרוניורון) (להלן – התביעה).

4. התיק עבר תהפוכות שונות והליכי ביניים ממושכים ומורכבים (בעיקר סביב הנוגע לשאלת עיכוב הליכים בשל סעיף בוררות ולסוגיות מסובכות של גילוי ועיון במסמכים). אציין, כי בתחילת הדרך דחיתי את בקשת טבע לעכב את ההליכים, למרות סעיף הבוררות בהסכם, מטעמים של אינטרס ציבורי חשוב בבירור פומבי של הטענות; החלטה זו אושרה בבית המשפט העליון (רע"א 1817/08 (11.10.2009); דנ"א 8511/09 (24.1.2010)). בהמשך, מאחר ושלב ההוכחות טרם החל, ולאור העובדה שחלק מהחולים עצמם הגישו תביעת נזיקין נפרדת (לבית המשפט המחוזי מרכז), קיבלתי את בקשת טבע לעיון חוזר, והוריתי על עיכוב ההליכים ועל הפניית הסכסוך לבוררות. החלטה זו בוטלה בבית המשפט העליון (רע"א 4472/10 (6.10.2010)). בין לבין, ביום 11.11.2009 ניתנה על ידי החלטה שלפיה, כמוסכם על הצדדים, יועבר התיק לפסים של תביעה רגילה; הוריתי על הגשת כתב הגנה, וזה אכן הוגש (לא הוגש כתב תביעה מתוקן).
אעיר, כי באותו שלב הייתה נתבעת נוספת בתיק, "ידע" חברה למחקר ופיתוח בע"מ, היושבת במכון וייצמן ברחובות (להלן – ידע). ידע היא החברה שנתנה לטבע את הרישיון לפיתוח המולקולה לתרופה למחלת ה- MS ופרוניורון קיבלה מידע רישיון לפיתוחה של המולקולה לתרופה למחלות נוירודגנרטיביות, רישיון שהועבר הלאה לטבע, במסגרת ההסכמים שתוארו לעיל. ידע נמחקה מן ההליך (החלטה מיום 2.3.2012), לאחר שהודיעה שאין לה עמדה במחלוקת שהתעוררה בין פרוניורון לטבע (בכפוף לכך שתינתן לה האפשרות להביע עמדה מראש בדבר פשרה, ככל שתהיה בה משום פגיעה בזכויותיה).

5. גם הליך ההוכחות בתיק היה מורכב וממושך, ונפרש על פני 14 ישיבות, שקוימו בין אפריל 2013 לפברואר 2014. התיק מחזיק אלפי עמודי פרוטוקול ומאות מוצגים. מטעם פרוניורון העידו מספר מצהירים, ד"ר אתי יולס, מר ניר נמרודי ופרופ' מיכל שוורץ, וכן מספר מומחים שהגישו חוות דעת מטעמה, מר ניל גרהם (Mr. Neil Graham), ד"ר פול גורדון (Dr. Paul Gordon) וד"ר ברטרם ספילקר (Dr. Bertram A. Spilker). כן הגישה פרוניורון, כ"תעודת עובד ציבור", את דו"ח וועדת הבדיקה שהקים משרד הבריאות בישראל על פי חוק זכויות החולה, התשנ"ו – 1996 (להלן – חוק זכויות החולה), לאחר שהוגשו לו תלונות על ידי חולים שהשתתפו בניסוי (להלן – וועדת הבדיקה).
מטעם טבע העידו מצהיריה, ד"ר אהרן שוורץ, ד"ר אתי קלינגר, ד"ר מירב בסן, ופרופ' רות ארנון, וכן המומחים שהגישו חוות דעת מטעמה, ד"ר פול ליבר (Dr. Paul Leber), פרופ' ישראל שטיינר, פרופ' מרית קודקוביץ (Prof. Merit E. Cudkowicz) ופרופ' אלברט לודולף (Prof. Albert Ludolph). כן הגישה טבע את דו"ח נציבות קבילות הציבור במשרד הבריאות, שנערך בהמשך לדו"ח וועדת הבדיקה, ושנחתם בידי פרופ' חיים הרשקו (נ/30). פרופ' הרשקו נחקר נגדית על דו"ח זה.

סיכומי הצדדים הוגשו בכתב. במקביל נוהל הליך גישור, שלא צלח. אף אני ערכתי ניסיון של הרגע האחרון להביא את הצדדים לידי הסדר, מאחר שסברתי שקיים אינטרס ציבורי ראשון במעלה להגיע לפתרון מוסכם, שיהא בו כדי "להחיות" לאלתר את הפעילות המדעית בטכנולוגיה ולחסוך הליך אפשרי ממושך בבית המשפט העליון. גם ניסיון זה לא עלה יפה. הגיעה שעת ההכרעה.

עיקר טענותיה של פרוניורון

6. כאמור, פרוניורון טוענת שטבע הפרה את הסכם הרישיון, המורה לבצע ניסוי מתוכנן היטב, כנדבך מרכזי בתהליך פיתוח תרופה למחלות של מערכת העצבים המרכזית. זאת, כשהחליטה על ביצועו של ניסוי בבני אדם, חולי ALS, למרות שהיה חסר בסיס ובעל פוטנציאל לגרום להאצת מחלתם. ההחלטה התקבלה מתוך שיקולים זרים, בעיקר כלכליים, ומתוך התעלמות מכוונת משיקולים מדעיים. פרוניורון הבינה זאת מיד, ולכן הודיעה על ביטולו של ההסכם, ובסמוך לאחר מכן עתרה לבית המשפט לשם מתן סעד הצהרתי מתאים ולשם החזרת הטכנולוגיה לרשותה.

פרוניורון מפנה לדו"ח וועדת הבדיקה. לאחר שקיימה הליך ממושך ומקצועי, פרסמה וועדת הבדיקה דו"ח שקבע כי לא היה בסיס מדעי ובטיחותי ברור לביצוע המחקר באופן, במתן ובמינון שבו בוצע. דו"ח זה, כך נטען, שקול לחוות דעת מומחה מטעם בית המשפט, ומשקלו הופך למכריע שעה שטבע וויתרה על זכותה לחקור את עורכיו בחקירה נגדית. לפיכך, דו"ח זה, כשהוא לעצמו, מוכיח את הטענה בדבר אי תקינותו של הניסוי.

מוסיפה פרוניורון וטוענת, כי וועדת הבדיקה לא חשפה את מניעיה הנסתרים של טבע בהוצאתו לפועל של ניסוי חסר בסיס מדעי ומסוכן, ואלה נחשפו רק במהלך ההליכים המקדמיים בתיק זה ובמהלך שמיעת העדויות במשפט עצמו.

על מנת שהניסוי ייחשב כניסוי מתוכנן היטב, סוברת פרוניורון, הוא חייב להיות מבוסס על אדני המדע; להיות מתוכנן היטב מבחינה רגולטורית; לעלות בקנה אחד עם המטרה העסקית שלשמה הוא מבוצע (פיתוחה ומסחורה של תרופה למחלות ND); ולאפשר את קידומה האופטימלי.

לטעמה, טבע תכננה והוציאה לפועל ניסוי קליני החוטא באי עמידה בכל הדרישות גם יחד.
כך, הממצאים הפרה-קליניים הצביעו על כך שבעת עריכת הניסוי לא היה בסיס מדעי לביצוע ניסוי במחלת ה- ALS, שכן נמצא שהקופקסון אינו יעיל לחלוטין לטיפול במחלה זו. בנוסף, המידע הפרה-קליני שהצטבר לאורך שנות המחקר הוכיח כי טיפול במחלות ND במשטר יומי גורם לביטול האפקט הנוירופרוטקטיבי, להבדיל מטיפול במשטרים מרווחים במודלים שונים של מחלות ND בהם הושג אפקט נוירופרוטקטיבי משמעותי. לפיכך, ברור היה, לאורך כל הדרך שלפני החלטת טבע לצאת לניסוי, שאין לטפל במחלות ND במשטר טיפול יומי (משטר המקובל ב- MS). למסקנה המדעית האמורה הצטרפו ממצאים פרה-קליניים צולבים ומדאיגים, שנתקבלו מכמה מעבדות, שלפיהם הקופקסון (על נגזרותיו) גרם בכמה מודלים של מחלת ה-ALS להחמרה משמעותית של המחלה בחיות המטופלות. על בסיס ממצאים אלה, כך טוענת פרוניורון, התריעו חוקרים מובילים (פרופ' רוטשטיין, פרופ' מיכל שוורץ), כי אין לצאת לניסוי קליני עד שלא יישללו ממצאים מדאיגים אלה. טבע התעלמה מהממצאים ויצאה לניסוי (היחיד שבוצע אי פעם ב- ALS) מבלי ששללה ממצאים חמורים אלה על ידי עריכת ניסויים פרה-קליניים נוספים.

יום בהיר אחד, בהפתעה גמורה, כך מתארת פרוניורון, צצה לה השערה חדשה של טבע, בניגוד גמור לממצאי ומסקנות העבר, בדבר הדמיון כביכול בין MS ו- ALS ויעילותו הפוטנציאלית של הקופקסון במשטר יומי גם במחלה זו. טבע לא עשתה מעולם שום בדיקה פרה-קלינית מקדמית לאישוש השערתה החדשה, מאחר שידעה שבדיקות אלה לא רק שלא יאששו את השערתה החדשה, אלא שקרוב לוודאי יסתרו אותה, ובכך יפגעו ביכולתה לשכנע את הרשויות, הרופאים והחולים בהצדקה לביצוע הניסוי. גם המידע הקליני שעמד לרשותה של טבע לא תמך בהשערתה החדשה; היא התעלמה ממשמעות כישלונו של ניסוי קליני רחב היקף שביצעה בהזרקה יומית של קופקסון בחולי MS מסוג PPMS שבו לא נמצא כל אפקט נוירופרוטקטיבי.
כמו כן, לא היה בנמצא ניסיון קליני כלשהו במתן קופקסון במינון 40 מ"ג (כפול מהמקובל ב- MS) לחולי ALS. הסיבה לבחירתו של המינון הכפול, לגרסת פרוניורון, נבעה מרצונה של טבע להרחיק ככל שניתן את כישלונו הצפוי של הניסוי מהקופקסון המשווק בשוק ה- MS במינון 20 מ"ג (על מנת שאיש לא ימשיך ויבדוק חלילה את הרעיון, שניתן לרווח את תדירות מתן הקופקסון לחולי MS, דבר שיפגע קשות בהכנסות טבע).

מוסיפה פרוניורון וטוענת, כי הניסוי היה לא רק חסר בסיס מדעי, אלא עמד גם בניגוד גמור לתכליתו המסחרית של ההסכם - להביא לפיתוח ומסחור הקופקסון כתרופה למחלות נוירודגנרטיביות. בהתאם לתכלית זו, היה על טבע לבחור את הנתיב המוצלח ביותר להשגתה, ולהקפיד על בחירת הניסוי הנכון, על מנת למנוע מצב שניסוי לא ראוי יכתים את הטכנולוגיה בסטיגמה לא מוצדקת של כישלון. טבע כשלה בכך. סיכויי הניסוי הוערכו על ידי טבע עצמה כנמוכים ביותר בשל הכישלונות הפרה-קליניים, שנתפסו בזמן אמיתי על ידי מדעני טבע ככאלה המנבאים כישלון קליני. מסיבה זו, אנשי המדע בטבע לא תמכו בביצועו של ניסוי ב- ALS, וכמובן שגם פרוניורון התנגדה לכך נמרצות, משנודעה לה הכוונה לצאת לניסוי כזה.

להתנהלותה של הנהלת טבע, כך גורסת פרוניורון, יש הסבר ברור: שקילת שיקולים זרים של מתן עדיפות ראשונה לשמירת האינטרסים המסחריים החד צדדיים של טבע במכירות הקופקסון בשוק ה- MS, ושמירה על רישיון המשנה בידי טבע לצמיתות בכל מחיר. השיקול המרכזי של טבע היה אפוא לבצע ניסוי "מינימלי", מצומצם יחסית וזול, כדי לעמוד פורמלית בדרישה החוזית, ומבלי שיהיה בניסוי כדי ליצור איום על הכנסותיה בשוק ה- MS. אלמלא שיקולים אלה, הניסוי הקליני בחולי ALS כלל לא היה נשקל ובוודאי שלא היה מתבצע.

עוד נטען, כי בנוסף לחוסר ההיגיון המדעי והמסחרי בבחירת ALS כאינדיקציה טיפולית ראשונה, גם תכנון הניסוי הקליני היה פגום מיסודו; המגבלה התקציבית שהנהלת טבע הציבה – לבצע ניסוי זול - הפחיתה למינימום את סיכויי הצלחתו של הניסוי, בין היתר, לאור העובדה שהניסוי כלל זרוע טיפולית אחת בלבד, ותוכנן לזהות אפקט בשיעור לא ריאלי.

בכך הפרה טבע גם את התחייבותה החוזית שהניסוי יבוצע בסטנדרט המקובל אצלה. ניסוי מקביל שערכה טבע ב- ALS, בתרופת הטלמפנל, הושתת על תשתית מדעית שכללה פרה-קליניקה חיובית, תוקצב בתקציב כפול מזה שהוקצב לניסוי נשוא התביעה, כלל 650 חולים ושתי זרועות טיפוליות (לעומת 366 חולים וזרוע טיפולית אחת בלבד בניסוי נשוא התביעה) ותוכנן לזהות אפקטים בשיעור של 15% - 20% (לעומת 30% בניסוי נשוא התביעה).

פרוניורון מסיקה אפוא, שכל מהלך תכנונו והוצאתו לפועל של הניסוי, מתחילתו ועד סופו, נרקח אך ורק לשם סיכול האפשרות של ביטול ההסכם על ידי פרוניורון ומניעת הסכנה של "נפילת" מולקולת הקופקסון כטיפול למחלות ND לידיים "זרות", שכן ביצוע ניסוי קליני איין את זכות הביטול של פרוניורון ואפשר לטבע לעשות בטכנולוגיה כבתוך שלה. לפיכך, נבחרה על ידה האלטרנטיבה של ביצוע ניסוי מידי, גם אם קלוקל, על מנת להותיר את הרישיון לצמיתות בידיה.

על מנת "להכשיר" את הניסוי לדרישות הרגולטוריות, נאלצה טבע להציג במסמכי הניסוי (המופנים לרשויות, לחוקרים ולחולים) מידע באופן שיווקי, תוך השמטה של המידע הרב שהיה בידה, אשר סתר חזיתית את השערת המחקר שהעלתה. גם וועדת הבדיקה קבעה מפורשות כי טופס ההסכמה מדעת היה פגום, בשל אופן ניסוחו המגמתי והבלתי ברור, אשר בין היתר גרם לחולים לצאת בהרגשה שיש מידע פרה-קליני התומך בניסוי כפי שהוא.

7. מכאן התביעה.

עיקר טענותיה של טבע

8. טבע כופרת נמרצות בכל הנטען כלפיה. לטעמה, תביעת פרוניורון מופרכת מיסודה וחסרת כל בסיס – עובדתי, ענייני, מדעי ומשפטי. היא הוגשה מלכתחילה בידיעה ברורה כי אין בה כל ממש, מתוך ניסיון להפעיל על טבע לחץ פסול במטרה לגרום לה להשקיע כספים בפרוניורון, בעקבות מצוקה תזרימית שפרוניורון נקלעה אליה.

השאלה המרכזית בתיק זה, להבנתה של טבע, היא השאלה בדבר תקינותו האובייקטיבית, מבחינה מדעית-מקצועית, של הניסוי, כלומר: האם הניסוי בוצע לפי אמות המידה המדעיות המקובלות לעריכת ניסויים קליניים פאזה שניה במחלת ה- ALS ובכלל זה: האם הייתה הצדקה מדעית לעריכת הניסוי; האם היה בו כדי לסכן חיי אדם; האם עריכת הניסוי הייתה מוצדקת בהתחשב במאזן הסיכון מול תועלת; והאם מאפייניו של הניסוי הקליני עומדים בסטנדרטים המקובלים לניסויי פאזה שניה במחלת ה- ALS.

שאלה נוספת, משנית ונפרדת, עוסקת בהתנהלותם הסובייקטיבית של הצדדים, בראי מערכת היחסים החוזית שביניהם, או במילים אחרות, האם בנסיבות המקרה עמדה לפרוניורון זכות לבטל את ההסכם בין הצדדים והאם מימשה זכות זו כדין.

לטענת טבע, טענותיה המקוריות של פרוניורון (כפי שבאו לידי ביטוי בהמרצת הפתיחה), שעסקו בהצדקה המדעית של הניסוי, נזנחו למעשה במהלך המשפט, כך שהטענות שבהן מתמקדת פרוניורון בסיכומיה, החוזיות בעיקרן (המוכחשות לגופן) כלל לא נטענו על ידיה בתחילת הדרך, דבר שמהווה הרחבת חזית אסורה. טענות אלה באו לעולם רק לאחר שפרוניורון קיבלה לידיה את עשרות אלפי העמודים שטבע גילתה בהליכי גילוי המסמכים בתיק. מדובר בטענות המתבססות על ציטוטים (מוצאים מהקשרם) של מסמכים ספורים, שאין בהם שום נתון מדעי חדש שלא היה ידוע לפרוניורון ערב הגשת התביעה.
טבע טוענת, כי פרוניורון ידעה היטב כבר מתחילת הדרך כי תרופת הקופקסון היא תרופת הדגל של טבע ונכס חשוב מאד עבורה. דווקא העובדה שטבע היא זו שפיתחה את תרופת הקופקסון לשוק הטרשת הנפוצה הייתה המניע של פרוניורון להתקשר עם טבע בהסכם מלכתחילה, ועמדה ביסוד ההתקשרות בו. לפרוניורון היה ברור והיה זה לגיטימי בעיניה לכל אורך הדרך, שעיניה של טבע יישארו פקוחות ובוחנות לכיוון שוק הטרשת הנפוצה, ושטבע תבחן את ההשלכות של פעילותה בתחום מסוים על פעילותה בתחום הטרשת הנפוצה. אין בכך שום פסול, והדברים היו ידועים לכל. העובדה שטבע בדקה מה יהיו ההשפעות הפוטנציאליות של האלטרנטיבות השונות שעמדו על הפרק על שוק הטרשת הנפוצה היא טבעית ומתבקשת, אך עובדה זו לא השפיעה על תהליך קבלת ההחלטות הנוגע לפרויקט הפיתוח המשותף; תהליך זה, כך גורסת טבע, התבסס אך ורק על שיקולים ענייניים לגיטימיים - שיקולים מדעיים ושיקולי תקציב - שעניינם קידום הפרויקט לפיתוח טיפול למחלות נוירודגנרטיביות.

בהקשר של תקינותו של הניסוי מדגישה טבע, כי על פי הדרישות המקובלות לניסויים קליניים, ניסוי ראוי הוא ניסוי שהמידע הרפואי והמדעי הקיים מצדיק את עריכתו; אשר היתרונות הצפויים למשתתף בניסוי ולחברה כולה מצדיקים את הסיכונים ואי הנוחות הכרוכים למשתתפים בו; ואשר מתנהל על פי אמות המידה המדעיות שנועדו להבטיח כי ייתן תשובה תקפה לשאלת המחקר שהוצבה ביסודו. כלומר: ניסוי קליני ראוי הוא ניסוי שמאזן הסיכון מול התועלת הפוטנציאלית מצדיק את עריכתו. בעת עריכת איזון כזה ישנה חשיבות רבה לשאלה מהי המחלה לה מנסים למצוא תרופה. כאשר מדובר במחלות סופניות, אלימות וחשוכות מרפא, הגורמות סבל קשה לחולים, ואשר תוחלת החיים של החולים הלוקים בהן היא קצרה (כמחלת ה- ALS), הקהילה הרפואית-מדעית-רגולטורית מוכנה ליטול יותר סיכונים.

הניסוי המדובר היה ניסוי ראוי ומוצדק; דבר עריכתו אושר על ידי כל הרשויות הרלוונטיות בארץ ובעולם ואכן עומד בכל ההוראות והדרישות הרלוונטיות; נטל ההוכחה להוכיח אחרת מוטל על פרוניורון, והיא לא עמדה בכך. נהפוך הוא.

מוסיפה טבע ומפרטת, שהיה רציונל מדעי ברור ומשכנע אשר הצדיק לבחון את השפעתה של התרופה על חולי ALS בתדירות יומית. התרופה הייתה מועמדת טבעית לבחינה כטיפול פוטנציאלי במחלה זו; מנגנוני הפעולה של התרופה כשהיא ניתנת בתדירות יומית, הם מנגנונים אשר עשויים בפוטנציה לגרום להאטה בקצב תמותת תאי העצב (גם כתוצאה משיכוך התהליך הדלקתי המזיק וגם כתוצאה מהפרשת חומרים בעלי אפקט הגנתי, ואפקט המעודד יצירה של תאי עצב חדשים). מכאן, שהייתה הצדקה מדעית שעמדה בבסיס הניסוי הקליני. עוד מדגישה טבע, כי חלק משמעותי מהקושי הרב למצוא טיפול למחלת ה- ALS נובע מכך שאין למחלה מודל פרה-קליני אמין, אשר מסוגל לנבא את האופן שבו הטיפול הנבדק ישפיע על בני אדם הלוקים בה. על כן, לפי כל קנה מידה מדעי מקובל, הצלחה במחקרים פרה-קליניים אינה תנאי לעריכת ניסוי קליני ב- ALS.

בנוסף, לגרסת טבע, לא הייתה מניעה בטיחותית כלשהי מביצוע הניסוי; פרופיל הבטיחות של GA (הן במינון 20 מ"ג והן במינון 40 מ"ג), הוא יוצא דופן לטובה מכל בחינה שהיא בהשוואה לתרופות רבות הנמצאות בשימוש יום-יומי; תרופת הקופקסון מאושרת לשימוש ביותר מ- 50 מדינות ברחבי העולם לטיפול במחלת הטרשת הנפוצה; ניסיון עצום מוכיח כי מדובר בתרופה בטוחה לשימוש. יתר על כן, ההחלטה לבצע את הניסוי התקבלה לאחר שבטיחותה של תרופת הקופקסון כבר נבדקה במחקר קליני קודם, על חולי ALS, שקיבלו את התרופה מדי יום במשך חצי שנה ונמצא שהתרופה בטוחה לשימוש יומי בחולים אלה. ואכן, בבחינת סוף דבר המעיד על ראשיתו, תוצאותיו הסופיות של הניסוי, הגם שנכשל, הדגימו באופן ברור וחד משמעי, שפרופיל הבטיחות של תרופת הקופקסון בקרב חולי ALS היה דומה מאד לזה של התרופה ביחס לחולי טרשת הנפוצה; התרופה נמצאה כבטוחה ונסבלת היטב גם בקרב חולי ה- ALS שהשתתפו בניסוי.

טבע מוסיפה וטוענת, כי משעה שהוכח כי הניסוי היה ניסוי ראוי, העומד בסטנדרטים המדעיים הנדרשים, המשמעות היא שהיא עמדה בקיום הנטל החוזי שהוטל עליה בהקשר זה, באופן השולל מפרוניורון את הזכות להביא את ההסכם לסיומו. פרוניורון עשתה כן, אך הודעת הביטול נשלחה על ידה שלא כדין ובניגוד להסכם, במטרה להפעיל על טבע לחץ פסול על מנת לגרום לה להשקיע בפרוניורון כספים, בעקבות מצוקה תזרימית שפרוניורון נקלעה אליה, ומבלי שהייתה לשולחיה כוונה אמיתית להביא לביטול ההסכם.

עוד טוענת טבע, כי ההסכם השאיר בידיה שיקול דעת מלא לבחירת המחלה שלגביה יתבצע הניסוי; הוא לא קבע קריטריונים כלשהם בקשר לבחירת המחלה הנוירודגנרטיבית שביחס אליה יתבצע הניסוי ולא הגדיר את מתווה הניסוי שייערך בפועל, או את מספר זרועות הטיפול שעליו לכלול. לצד זאת, מחלת ה- ALS הסתמנה כבר מהרגע הראשון ובמהלך כל התקופה הרלבנטית כמועמדת בולטת במיוחד לעריכת ניסוי.

טבע מתייחסת כמובן לדו"ח וועדת הבדיקה וטוענת, כי מדובר בראיה בלתי קבילה, חסרת משקל, ושאין בה טעם נוכח העובדה שכל העובדות והטענות הרלבנטיות לובנו בדיון מעמיק ויסודי בפני בית-המשפט הנכבד, בהשתתפות מיטב המומחים, בעלי שם עולמי.

9. לטעמה של טבע, יש אפוא לדחות את התביעה מכל וכל.

השאלות שבמחלוקת

10. מספר דיונים נדרשים וכמה הכרעות נדרשות על-מנת להגיע לפסיקה בתיק זה:
א. הפרשנות הנכונה של ההוראות החוזיות הרלוונטיות;
ב. מהו ניסוי "מתוכנן היטב";
ג. יישומו של עקרון תום הלב בנסיבות העניין;
ד. ניסויים רפואיים – היבט כללי-נורמטיבי;
ה. האם החליטה טבע לצאת לניסוי תוך רקימת "מזימה" המבוססת על שיקולים זרים;
ו. האם עמדה על הפרק באותה עת אפשרות טובה לניסוי במחלה אחרת;
ז. האם הייתה הצדקה עקרונית לצאת לניסוי קליני ב- ALS;
ח. האם היו "תמרורי אזהרה" שהצביעו על מניעה בטיחותית או אחרת מיציאה לניסוי, במיוחד במבנה שהוחלט עליו;
ט. האם ההסכם בוטל כדין.

פרשנות הסכם – מסגרת נורמטיבית

11. כללי פרשנותו של כל הסכם ידועים וברורים. בע"א 3375/06 קמטק מערכות בע"מ נ' מדינת ישראל, משרד הבטחון (22.3.2011) נפסק כי:
"ככל טקסט משפטי, נקודת המוצא לפרשנות החוזה מצויה בלשונו, והיא התוחמת את גבולות הפרשנות. ואולם, נקודת המוצא אינה נקודת הסיום. אכן, הפרשן איננו אך בלשן, ובצד בחינת השפה שבה בחרו הצדדים לעשות שימוש, שומה על בית המשפט להידרש גם לנסיבות החיצוניות אשר ליוו אותו, ועל רקע אותן נסיבות, לבחון, מה היה אומד דעתם של הצדדים במועד שבו נפגשו רצונותיהם ונכרת החוזה. נסיבות אלה מהוות מקור ל'איתורה' של התכלית הסובייקטיבית של החוזה, היא הכוונה המשותפת בעת חתימת החוזה..." (פיסקה 10 לפסק הדין).

בהמשך הדברים נקבע, כי במקרים שבהם לא ניתן לברר את תכליתו הסובייקטיבית של החוזה, נדרש הפרשן ליתן דעתו גם לתכלית האובייקטיבית של החוזה, כלומר, לכוונה ההיפותטית של הצדדים לחוזה כאנשים סבירים. התכלית האובייקטיבית נקבעת בהתחשב באופי החוזה, תוך התחשבות בערכי יסוד, וניתן להתחקות אחר תכלית זו, בין היתר, על ידי חזקות שונות, המשקפות ערכים ועקרונות של השיטה.

לאחר מכן צויין:
"במאמר מוסגר יצוין, כי לאחרונה תוקן סעיף 25 לחוק החוזים (תיקון מס' 2, התשע"א - 2011). בגדר התיקון נקבע כי 'חוזה יפורש לפי אומד דעתם של הצדדים, כפי שהוא משתמע מתוך החוזה ומנסיבות העניין, ואולם אם אומד דעתם של הצדדים משתמע במפורש מלשון החוזה, יפורש החוזה בהתאם ללשונו'. היות שהאירועים נושא דיוננו אירעו טרם התיקון, לא ראיתי לבחון את השלכתו על ענייננו, מה גם שכפי שיובהר להלן, אין לומר במקרה דנן שאומד דעת הצדדים עולה בבירור מלשון החוזה" (שם).

ראו גם ע"א 2173/07 חזן נ' נורדיה מושב שיתופי של חיילים משוחררים בע"מ (19.8.2010) : "... נקודת המוצא לפרשנותו של ההסכם... היא לשונו. אשר תוחמת את גבולות פרשנות החוזה... יחד עם זאת, תהליך פרשנותו של חוזה אינו מתמצא בלשונו בלבד, שכן כידוע, על בית המשפט הנדרש לפרש הוראה מסוימת בחוזה, לעשות כל שביכולתו כדי להתחקות אחר כוונתם המשותפת של הצדדים לאותו חוזה. על מנת לעשות כן עליו לנסות ולעמוד על התכלית הסובייקטיבית של ההתקשרות ביניהם, עליה ניתן ללמוד הן מלשון החוזה והן מהנסיבות האופפות את כריתתו" (פיסקה 15 לפסה"ד).

12. אכן, תכליתו של חוזה מגלמת את המטרות, היעדים, האינטרסים והתוכנית שהצדדים ביקשו להגשים ביחד, ובהעדר נתונים מספיקים על אומד דעתם הסובייקטיבי, או בהתקיימותו של קושי ממשי לחלצו, ניתן לפנות לתכלית האובייקטיבית של החוזה, ולנסות לאתר את המטרות והאינטרסים שחוזה מאותו סוג או מאותו טיפוס נועד להגשים ((ראו, למשל, ע"א 9803/01 תחנת שירות רמת גן בע"מ נ' סוגת ישראל בע"מ (16.2.2004), פיסקה 7). ראו גם את דברי כב' השופט ריבלין בע"א 2553/01 ארגון מגדלי ירקות נ' מדינת ישראל (13.1.2005), שלפיהם יש לאתר את אותה פרשנות שמגשימה את תכלית החוזה, שאף יוצקת לתוכו הגיון כלכלי (פיסקאות 11, 14). כב' הנשיא (כתוארו אז) ברק הוסיף, כי כאשר טקסט חוזי "סובל" מספר פירושים אפשריים, יש להתחקות אחר תכלית החוזה; אם לא ניתן לחלץ תכלית סובייקטיבית משותפת, יש לעבור לבחינה אובייקטיבית, שתהא צודקת, יעילה, סבירה והגיונית (פיסקאות 10, 14 לחוות דעתו) (ראו, באותה פרשה, דנ"א 2045/05 (11.5.2006)).
ראו בנוסף, באותה רוח: ע"א 3299/10 מינהל מקרקעי ישראל נ' מפעלי תרנ"א מלונאות ונופש בע"מ (4.9.2011).

13. לאחר תיקונו לאחרונה של סעיף 25(א) לחוק החוזים (חלק כללי), התשל"ג – 1973 (להלן – חוק החוזים), נפסק עוד, ברע"א 3961/10 המוסד לביטוח לאומי נ' סהר חברה לתביעות בע"מ (26.2.2012), כי למעשה הדין נותר כשהיה:
"... ברור כי כוונת המחוקק בתקנו את החוק, הייתה להבהיר כי יש לתת ללשון משקל משמעותי בפרשנות חוזים. כוונה זו אף נלמדת מלשונו של הסעיף וממבנהו. כך, מחד, משכלל המחוקק בסיפא של סעיף 25(א) המתוקן את המילה "לשון" – מילה שנעדרה מן הנוסח הקודם של הסעיף – ברור כי ביקש להבליט את חשיבותה של הלשון החוזית; אולם, מנגד, משהתייחסות זו מצאה את ביטויה בסיפא של הסעיף בלבד, נדמה כי המחוקק לא ביקש להעניק לה בכורה..." (פיסקה 24).
וכן: "... גם התכלית האובייקטיבית של התיקון תומכת בפירוש המאמץ את השיטה הפרשנית שנקבעה בעניין אפרופים ועוצבה בעניין מגדלי הירקות, תוך עיגון החזקה הפרשנית בדבר פשט הלשון. רק כך מושג האיזון הראוי בין רצון הצדדים לבין השאיפה לוודאות משפטית; ונבהיר: איזון זה, בין שני הערכים, נקבע בפועל כאיזון הראוי בפסק הדין בעניין אפרופים. בדיון הנוסף בעניין מגדלי הירקות, קבע בית משפט זה – בהרכב מורחב של תשעה שופטים – כי איזון זה הוא אכן האיזון הראוי. כך היה גם בעוד עשרות פסקי דין שניתנו בנושא זה על-ידי בית המשפט העליון בשנים שחלפו מאז פסק הדין בעניין אפרופים; וכך הוא הדבר גם לאחר התיקון לחוק. המחוקק, כפי שניתן ללמוד מדברי ההסבר להצעת החוק המתוקנת, ומן הפרוטוקולים של דיוני ועדת החוקה, חוק ומשפט, לא ביקש לבטל איזון זה, ולבכר את אחד הערכים על-פני השני; אלא, ביקש הוא, תחת זאת, אך לחדד ולהבהיר, כי עיקרון הוודאות המשפטית מחייב לתת ללשון החוזה משקל משמעותי בתהליך הפרשנות. כאמור, משקל מסוג זה – לא יותר, אך גם לא פחות – ניתן ללשון באמצעות פירוש הסעיף..." (פיסקה 28).

14. בנוסף, בע"א 8382/06 בוטח נ' כהן (26.8.2012) נקבע, כי במסגרת פרשנות חוזה, יש להתחקות אחר אומד דעת וכוונת הצדדים, כפי שהיא משתקפת לכל אורך מערכת היחסים (המתפתחת) ביניהם. אכן, גם התנהגותם של הצדדים לאחר חתימת החוזה מהווה כלי פרשני מן המעלה הראשונה, ועשויה ללמד כיצד הצדדים לאותו חוזה הבינו אותו (ע"א 49/06 שניר תעשיות צמר גפן רפואי בע"מ נ' עירית כפר סבא (10.6.2008)).

למה התכוונו הצדדים?

15. אפנה תחילה ללשונו של ההסכם.

בסעיף A4.1.2 להסכם הרישיון התחייבה טבע להשקיע מאמצים מסחריים סבירים (Reasonable Commercial Efforts) בפיתוח ובמסחור המולקולה; טבע תיחשב כמי שעמדה בהתחייבות אם תתחיל לערוך ניסוי לבדיקת יעילותה של המולקולה ((Efficacy Study באחת המחלות הנוירודגנרטיביות עד ליום 1.10.2006; באפשרותה של טבע היה גם להודיע על מימוש אופציה של ארכה, כלומר דחייתו של מועד תחילת הניסוי עד ליום 1.10.2007, תוך תשלום סך של חמישה מיליון דולר לפרוניורון (סכום, שאם ההסכם לא יתבטל, יהווה למעשה מקדמה על חשבון תשלומים עתידיים שפרוניורון תהא זכאית לקבל על פי ההסכם).

המונח "ניסוי יעילות" (Efficacy Study) הוגדר בפרק ההגדרות של הסכם הרישיון כניסוי פאזה 2 או 2/3, מבוקר, כפול סמיות ומתוכנן היטב, שייערך בהתאם לסטנדרטים של רשויות רגולטוריות, לבדיקת בטיחותו ויעילותו של המוצר הנבדק לשימוש קליני במינון או בתדירות הנבדקת. ובלשון ההסכם (ההדגשה שלי – א.ז.):

“Efficacy Study shall mean a well designed phase 2 and/or phase 2/3 double blind controlled trial performed pursuant to FDA IND, which is aimed to demonstrate that the Product is safe and effective for its intended clinical use in the dose/s or the frequency to be prescribed”.

אי עמידה בהתחייבות האמורה של ביצוע ניסוי מתוכנן היטב עד לאוקטובר 2006 (או עד למועד הנדחה במקרה של מימוש האופציה לדחותו) מקנה לפרוניורון, כסעד בלעדי exclusive remedy)), את הזכות להביא את הסכם הרישיון לסיומו. כפי שנקבע בסעיף 4.1.5 להסכם (ההדגשה שלי – א.ז.):

"In the event that Teva fails to satisfy its obligations under Section 4.1.2A(iii)(2), Proneuron's exclusive remedy shall be the right to terminate this License Agreement in accordance with article IX below, if such non-fulfillment of obligations, is not cured by Teva within thirty (30) days after the date of a notice from Proneuron specifying the breach ".

במילים אחרות: במידה שטבע "נכשלת" במילוי התחייבותה (קרי: אי יציאה לניסוי כלשהו, או יציאה לניסוי שאינו מתוכנן היטב), או-אז קמה לפרוניורון הזכות לממש סעד אחד ויחיד, והוא סיום ההסכם, בכפוף ל- notice, תוך פירוט ההפרה (breach).

מהו "ניסוי מתוכנן היטב"?

16. בהקשר זה של כוונת הצדדים חשוב במיוחד לעיין בהמרצת הפתיחה ובתצהירים שצורפו לה; הם אלה אשר גודרים את יריעת המחלוקת, את חזית המריבה בין הצדדים; העיון נדרש גם כדי לוודא שהחזית לא הורחבה במהלך המשפט.

עיון כזה מלמד, כי לשיטתה של פרוניורון, למטבע של "ניסוי מתוכנן היטב" שני צדדים: האחד, הצד הקליני; השני, הצד החוזי. במילים אחרות: הניסוי צריך לעמוד הן בסטנדרטים המקובלים בעולם בעת עריכת ניסוי רפואי בבני אדם והן לקדם את התכלית החוזית-עסקית, שהרי על ההתחייבות חלה החובה לקיימה בתום-לב, ביושר ובהגינות (ראו בעיקר סע' 63 – 68 לתביעה). טבע כופרת בפרשנות זו, וטוענת כי חובתה היחידה הייתה לצאת לניסוי קביל ולגיטימי מבחינה קלינית.

מילים רבות מדי, לעניות דעתי, נכתבו על ידי הצדדים בהיבט זה. ההסכם איננו מגדיר ואיננו מפרט למה הכוונה בניסוי מתוכנן היטב. התחקות אחר אומד דעת סובייקטיבי (משותף) במקרה זה היא בעייתית.

ניתן להניח, ששני הצדדים התכוונו, בראש ובראשונה, לניסוי ראוי, מהבחינה האובייקטיבית, בהתאם לדין ולנורמות המדעיות המקובלות. מכל מקום, זו גם חייבת להיות התכלית האובייקטיבית של הסכם כזה; לא ייתכן אחרת.

אמנם, חלק מהעדים צמצמו את משמעות הביטוי לספרה הקלינית-מדעית גרידא. כך, למשל, השיבה פרופ' קודקוביץ לשאלתי בדבר משמעות הביטוי לדעתה, והדגישה כי בקרב המדענים הכוונה היא לניסוי שייתן תשובה לשאלת המחקר; היא הפרידה בין עניין זה לבין דרישות רגולטוריות ואתיות (עמ' 2857 - 2860 לפרוטוקול). גם ד"ר גורדון נגע בצורך שהמחקר ייתן מענה מדעי תקף לשאלת המחקר (עמ' 899 - 900 לפרוטוקול; ראו גם נספח 57 לתצהיר ד"ר קלינגר, שם משתמש ד"ר גורדון במטבע לשון זהה, בהתייחס לניסוי שלנו).

גם ד"ר קלינגר, מטעם טבע, נגעה בנושא, והעידה (עמ' 1921 - 1922 לפרוטוקול):
"כב' השופט: אז כשאני אומר well designed עד כמה אני נותן משקל לסיכויי ההצלחה? או שמותר לי גם במסגרת ה- well designed לצאת לניסוי שאני מאמין שהוא בטיחותי, אמנם, אבל מבחינת סיכויי ההצלחה הוא סוג של ירייה באפלה.
העדה: כן. אני לא יודעת כשאני יוצאת לדרך לניסוי קליני, שהוא יצליח. אני יכולה לתת לך דוגמאות למשל, 20 מול 40 מ"ג, שהלכנו בניסוי ה- MS. עשינו ניסוי פאזה 2, היה נראה על סמך MRI שהוא מדד שנחשב יחסית טוב ל- MS שה- 40 נותן אפקט הרבה יותר טוב והרבה יותר מהיר. ועל סמך הניסוי phase 2, בנינו ניסוי well designed לצאת לפאזה 3. אף אחד לא קיבל את זה כ- guarantee שהניסוי יצליח, והניסוי נכשל. לא הצלחנו להוכיח. דווקא במקום שהיה לנו phase 2, כלומר אף אחד לא יודע כשהוא יוצא לניסוי קליני, שהניסוי שלו יצליח. עדיין בפאזה 3 ה-probability of success הוא 30% פחות, ב- ALS בכלל הכל נכשל חוץ מרילוזול. עכשיו אנחנו כשעשינו ניסוי well designed, עשינו ניסוי שמטרתו הייתה לבדוק האם קופקסון ב- daily עובד, וכל האלמנטים והצורה שהניסוי הזה נבנה זה כדי לענות על השאלה הזאת ולבחון את ה- safety וה- efficacy של התרופה. ובמובן הזה הוא היה well designed."

מכל מקום, לטעמי, שעה שהביטוי "ניסוי מתוכנן היטב" מופיע בהסכם משפטי (ולא במאמר רפואי למשל), יש לפרשו באופן רחב יותר: עליו להיות תקף מבחינה מדעית, כלומר שייתן מענה לשאלת המחקר, אך עליו גם להלום את הדרישות הנורמטיביות המקובלות. אבהיר להלן.

17. דרישה אינהרנטית בכל מערכת יחסים חוזית, תהא כוונת הצדדים ופרשנותם את מונחי ההסכם אשר תהא, היא דרישת תום הלב. חזקה היא כי תכלית הסכם היא להשיג תוצאות סבירות והגיוניות, אשר גם עולות בקנה אחד עם היגיון כלכלי ועסקי (ראו לאחרונה: ע"א 8427/12 יעקבסון נ' ויגדור (22.12.2014)).

המשפט הישראלי, בעקבות המשפט הקונטיננטלי, מכיר בעקרון החוזי של "תום לב", הן בשלב הטרום חוזי והם בשלב החוזי. כך, סעיף 12(א) לחוק החוזים קובע, כי "במשא ומתן לקראת כריתתו של חוזה חייב אדם לנהוג בדרך מקובלת ובתום לב". סעיף 39 קובע כי "בקיום של חיוב הנובע מחוזה יש לנהוג בדרך מקובלת ובתום לב; והוא הדין לגבי השימוש בזכות הנובעת מחוזה".

מושג זה מצוי עמנו כבר למעלה מ- 40 שנה. הוא זכה לכתיבה ענפה, בספרות ובפסיקה. מצויים אנו על קרקע שנחרשה ושעפרה הודק היטב, אך היישום הפרטני דורש מעת לעת עיון ודיון נוספים, שכן בסופו של דבר מדובר במושג שמתפתח באופן קזואיסטי.

בהיבט העקרוני, אין מחלוקת כי "עיקרון מרכזי של המשפט הישראלי הוא עקרון תום הלב... זהו כלל אובייקטיבי, שאינו קשור לזדונו או לחוסר זדונו של הפועל. הוא משקף אמת מידה להתנהגות ראויה. הוא קובע את העיקרון כי בני אדם צריכים להתנהג זה לזה ביושר, באמון, וכפי שראוי לאנשים הגונים, גם אם הם מצויים ביחסי יריבות. עקרונית, תום הלב אינו דורש ויתור על האינטרס האישי, והכנעתו לטובתו של אחר. תום הלב מניח כי כל אדם דואג לענייניו שלו. תום הלב דורש כי דאגה זו של אדם לעצמו תיעשה בהגינות, תוך התחשבות באינטרסים הלגיטימיים של צדדים אחרים... [ו]'תוך הבטחת המשימה המשותפת של הצדדים'" (אהרן ברק, פרשנות במשפט – החוזה 213 – 214 (2001)).

וכפי שהבהיר גם בית המשפט העליון: "דרישת תום הלב משמעותה כי בעל הזכות צריך להפעיל את זכותו ביושר ובהגינות. תום הלב אינו מחייב את בעל הזכות להתעלם מהאינטרס העצמי שלו. תום הלב אינו מניח 'מידת חסידות'... תום הלב מניח כי בעל הזכות דואג להבטחת האינטרס העצמי. עם זאת, תום הלב מבקש למנוע הפעלת הזכות מתוך התעלמות מקיומו של הצד האחר ובהתעלם מהאינטרס החברתי" (ע"א 9474/03 יורם גדיש תשתית ובנייה (1992) בע"מ נ' מוסא פסקה 18 (21.11.2006)).

לפיכך, מכוח עקרון תום הלב, ועל בסיס החזקה, שלפיה תכליתו של ההסכם היא להשיג תוצאות סבירות והגיוניות, אשר עולות בקנה אחד על ההיגיון הכלכלי והעסקי הסביר, של שני הצדדים, ראוי לראות את הביטוי "ניסוי מתוכנן היטב" במובן רחב יחסית, כך שיהלום הן את הנורמה המדעית והן את זו החוזית.

18. מהלך הדברים צריך להיות אפוא כזה: במסגרת דרישת תום הלב יש לבדוק האם שקלה טבע שיקולים זרים, או האם עמדה על הפרק באותם ימים אפשרות אחרת, שתשרת טוב יותר את האינטרסים של שני הצדדים גם יחד (עריכת ניסוי במחלה אחרת, עריכת ניסוי שונה במחלת ה- ALS או אי יציאה לניסוי כלשהו). ככל שייקבע שלא הייתה "מזימה" לצאת לניסוי לא ראוי ושלא היה נכון לצאת לניסוי במחלה אחרת, או-אז יש לערוך בחינה כפולה: תחילה יש לברר האם הייתה הצדקה מדעית עקרונית לצאת בניסוי בחולי ALS, ובמידה והתשובה לכך חיובית, האם, לאור הממצאים הפרה-קליניים והקליניים הידועים באותה עת, היה הכרח להמתין עם הניסוי לאור "תמרורי אזהרה", ואם ניתן היה לצאת עמו, האם תכנון ומהלך הניסוי (מינון, משטר, מספר זרועות) היה ראוי (בהתאם למובן הרחב של הביטוי). בהתאם למסקנות יהיה צורך לקבוע את הסעד או את התוצאה.

ניסויים רפואיים – כללי

19. פרופסור אמנון כרמי סוקר בספרו עב הכרס "בריאות ומשפט" (מהדורה שנייה, עורך: מוחמד ס. ותד; 2013) גם את נושא הניסויים הרפואיים (כרך ב', עמ' 1301 - 1347) (להלן – כרמי).

מקובלת עליי באופן עקרוני תפיסתו, שלפיה "מדע הרפואה אינו מדע מדויק, וריפוי בדוק ובטוח אינו בנמצא. הניסיון אינו רק אבי הריפוי אלא עצם מעצמו. כל אבחנה וכל תרופה משנות ומעשירות את ניסיון העבר שמשורשיו צמחו. ניסויים בבני אדם נעשים, במרבית המקרים, על מנת לקדם את פיתוחן של תרופות האמורות להציל חיים או לשפר בריאות... החולים והרופאים מכאן, ואנשי המשפט מכאן, חייבים לדעת ולהבין שאין רפואה בלי ניסיון, ושאין ניסיון בלי ניסוי... מטרת המחקר הביו-רפואי בבני אדם חייבת להיות שיפורם של הליכי אבחון, ריפוי או מניעה, והבנה של סיבתיות המחלה והתחלואה. התקדמות הרפואה מבוססת על מחקר, שחייב בסופו של דבר להתבסס על עריכת ניסויים" (כרמי, עמ' 1302 – 1303).

מאחר שעריכת ניסוי משמעותה סטייה מן הידוע והמקובל (אחרת לא היינו זקוקים לניסוי), יש להקפיד על תנאים כלליים לעשייתו. ראשית, מובן שהניסוי חייב להיעשות בידי חוקרים מוסמכים ובעלי יכולת ומוניטין. שנית, יש להיווכח שקיים צורך בניסוי, כלומר, ששיטת הטיפול הסטנדרטית אינה מספיקה והחולים זקוקים לניסוי. שלישית, צורכי המדע והחברה, עם כל חשיבותם, לא יכולים לגבור על ערך הדאגה לאדם המשתתף בניסוי; לפיכך, "... הניסוי חייב להיות בטוח עד כמה שאפשר עבור החולה. פעמים רבות ניתן להבטיח זאת על-ידי ניסויים מוקדמים בבעלי חיים או בדרכים מדעיות אחרות. אכן, לא תמיד ניתן, בכלל או במידה מספקת, למצות את השלב המוקדם של הניסוי במעבדה או בבעלי חיים. ניסויים קליניים בבני אדם הם שלב חשוב ביותר בפיתוח תרופות. הצלחת התרופה במעבדה או בניסוי על בעלי חיים אינה תמיד ערובה לבטיחות התרופה או יעילותה בבני אדם. אולם החוקר אינו רשאי להסתפק בניסוי מוקדם יחיד, אלא עליו לממש סדרה או מערכת של ניסויים... החוקר אמור לנקוט, עד כמה שאפשר, כל דרך, שיטה ואמצעים כדי לצבור את המידע הדרוש למימוש מוצלח והולם של הניסוי" (כרמי, עמ' 1320).

יש להדגיש עם זאת, כי הגם שמדובר בחיי אדם ובזכויות האדם הבסיסיות והחשובות ביותר, גם בתחום זה נשקלים שיקולי של "עלות – תועלת", במובן זה ש"מחקר ביו-רפואי בבני אדם ימומש רק אם חשיבות המטרה נמצאת ביחס הולם לסיכון הטמון בו. ככל שרב הסיכון לאדם המשמש למחקר, כל ייטיב החוקר אם יימנע מן הניסוי, אלא אם בנסיבות המקרה גובר העניין הטמון בחשיבות המטרה על שיקול זה. לכל פרויקט למחקר ביו-רפואי בבני אדם תוקדש הערכה זהירה של הסיכונים שניתן לחזותם בהשוואה לתועלת שניתן להפיק עבור האדם המשמש למחקר או זולתו. קנה המידה לתחזית הנדונה הוא הסיכון לעומת התועלת, שהחוקר חייב לדעתם תוך הפעלת מיומנות סבירה" (שם).

20. עריכת ניסויים רפואיים בבני אדם היא בבחינת הכרח. מאליו ברור שאין משמעות הדבר שהתחום לא דורש הסדרה ועיגון נורמטיבי. נהפוך הוא. ואכן, בישראל ישנה חקיקת משנה - תקנות בריאות העם (ניסויים רפואיים בבני אדם), התשמ"א – 1980 (להלן - התקנות) – שאוסרת על עשיית ניסוי רפואי בבני אדם בניגוד לתקנות ובניגוד ל"הצהרת הלסינקי". המדובר בהצהרה שהתקבלה בעצרת הארגון הרפואי העולמי שהתכנסה בהלסינקי, פינלנד, בשנת 1964, ושתוקנה מספר פעמים מאז. נוסח ההצהרה נכלל בתוספת הראשונה לתקנות (אם כי דומה כי הנוסח כולל רק את התיקון שנעשה בשנת 1975, ולא את אלו שנעשו ב- 1983, 1989, 1996, 2000, 2008 ו- 2013, וכי יש מקום לעדכן את התקנות ואת הנוסח בהתאם). לנוסח המלא והמעודכן ראו באתר הארגון: http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html (שני התיקונים האחרונים נערכו לאחר ביצוע הניסוי).

התקנות מגדירות מהו ניסוי רפואי בבני אדם: "(1) עשיית שימוש בתרופה, בקרינה או בחומר כימי, ביולוגי, רדיולוגי או פרמקולוגי, בניגוד לאישור שניתן לאותו שימוש לפי חיקוק, או כאשר השימוש האמור אינו מקובל בישראל לצרכים שמבוקש לייעדו להם, או שטרם נוסה בישראל, ויש בו או שמייעדים אותו להשפיע על בריאותו, גופו או נפשו של אדם או של עובר, או חלק מהם, לרבות המערך הגנטי; (2) עשיית כל הליך, פעולה או בדיקה בבן אדם, שאינם מקובלים".

בבג"ץ 1405/14 סלוין נ' המשנה למנכ"ל משרד הבריאות (7.8.2014) מוסבר גם, שאופן הגשת בקשה לאישור ניסוי רפואי בבני אדם, הליך אישור הבקשה והבקרה על הניסויים והמחקרים הרפואיים בבני אדם, נקבעו בנוהל משרד הבריאות מס' 14, נוהל ניסויים רפואיים בבני-אדם (2006) (להלן – הנוהל) (ת/58) (אעיר, כי הנוהל הוחלף בינתיים בנוהל חדש, שנכנס לתוקפו ב- 15.11.14).

בפרק הכללי מדגיש הנוהל, כי "כל ניסוי, לרבות התכנון, האישור, הביצוע, התיעוד ואופן הדיווח של הניסוי הרפואי חייב להיעשות תוך הקפדה יתרה" על שורה של מספר מקורות, ובהם: התקנות, הצהרת הלסינקי וכן הוראות הנוהל ההרמוני הבין-לאומי העדכני להליכים קליניים נאותים: Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (ICH-GCP E6).
(נוסחו של ה- GCP הוגש וסומן ת/57).

להשלמת התמונה אפנה להצעת חוק ממשלתית, שהוגשה בשנת 2007: הצעת חוק ניסויים רפואיים בבני אדם, התשס"ז – 2007, הצ"ח 321, עמ' 785 (להלן – הצעת החוק). אמנם, הצעת החוק גובשה לאחר ביצוע הניסוי ואף לא הבשילה לכדי חוק, אך מדובר בהצעה מפורטת ומקצועית ביותר, שמגלמת, בין היתר, את תכני הנוהל, במטרה לתת להם תוקף של חקיקה ראשית, ומכל מקום, היא מבטאת את הנורמות המקובלות והראויות. לפיכך ארשה לעצמי להפנות גם אליה.

הצעת החוק מדגישה (בסע' 3) כי "ניסוי רפואי בבני אדם ייערך תוך שמירה על חיי אדם, בריאותו, כבודו, פרטיותו, חירותו וזכויותיו על פי כל דין".
עוד נרשם (בסע' 4) כי "ניסוי רפואי בבני אדם ייערך ברוח הצהרת הלסינקי ובהתאם להליכים קליניים נאותים". (הליכים אלה מוגדרים, בסע' 2, כנוהלי עבודה ושיטות עבודה לעריכת ניסויים רפואיים בבני אדם, המקובלים בקהילה המדעית הבין לאומית, המיועדים להבטיח את שלומם וזכויותיהם של המשתתפים בניסוי רפואי בבני אדם, את איכות הניסוי ואת יעילותו, לרבות תיקונים שנעשו בהם מזמן לזמן...").

21. בכל המקורות הנורמטיביים הללו ניתן למצוא מספר עקרונות יסוד. עקרונות אלה מבטאים איזון בין הערך של שמירה על זכויות היסוד של האדם לבין הצורך בקידום המדע וטיפוח הרפואה. אכן, מחד גיסא, אדם המשתתף בניסוי רפואי זכאי לשמירה על חייו, לשלמות גופו, לכבוד, לפרטיות ולהגנה על כל זכויותיו במסגרת השתתפותו בניסוי, לרבות ובפרט הזכות לקבל מידע. מאידך גיסא, קידום המדע והרפואה מחייב לערוך ניסויים רפואיים בבני אדם; התפתחות מדעית היא הכרחית לשיפור הרפואה לתועלת החולים והאנושות בכללותה.

הצדדים לתיק זה אינם חולקים על הרציונלים הללו או על התשתית הרגולטורית. עיקר המחלוקת נסבה סביב השאלה של העמידה בהם.

האם ההחלטה לצאת לניסוי התקבלה בתום לב

מזימה?

22. בענייננו, ברור שטבע אמורה לפעול למען המטרה המשותפת של שני הצדדים. לא השתכנעתי שהיא לא עשתה כן. הרי הדעת נותנת, שהצלחה בפיתוח תרופה למחלות נוספות משרתת את האינטרס הכלכלי של טבע, ופותחת בפניה שוק פוטנציאלי גדול נוסף.

לצד זאת, אין תמה שטבע עומדת על המשמר ופוקחת עין כל העת על מנת לבדוק כל השפעה אפשרית על תרופת הדגל שלה. אין לראות בכך שיקול זר או חוסר תום לב, אלא התנהגות לגיטימית, שלא לומר מתחייבת. ובלבד, שהתנהגותה עולה בקנה אחד גם עם המטרות החוזיות המשותפות וגם עם הפרקטיקה המדעית המקובלת. אגב, גם פרוניורון הייתה אמורה להבין זאת, שעה שהתקשרה עם חברה כטבע.

ההשערה, שלפיה טבע תמנע מכל פיתוח עתידי אפשרי רק כדי להגן על מינון מסוים, ובעקיפין על היקפו של שוק מכירות הקופקסון לטיפול במחלת ה- MS, מוקשית בעיניי. מתי החלה "קונספירציה" זו לרקום עור גידים? לקראת הסכם 2001? 2003? 2005? הרי היחסים החוזיים בין החברות הולכים שנים אחורה; האם כל אותן שנים נרקמה לה בחדרי חדרים בטבע, תוך קשר שתיקה של עשרות מדענים ואנשי הנהלה (לדורותיהם), ומבלי שאיש מאנשי מכון וייצמן, פרוניורון ומדענים מובילים בעולם חושדים בכך לרגע, אותה מזימה לחתום מדי פעם עם פרוניורון על הסכם רישיון שיהיה למעשה "חוזה למראית עין"? כל אותם שיתופי פעולה מתחילת העשור הקודם, ניסויים שבוצעו, מיליוני דולרים שהוצאו, כנסים והתכנסויות ברחבי העולם, הכול הייתה תפאורה מתוחכמת ומבוימת היטב כדי "לקבור" את הטכנולוגיה?

או שמא תחילת הדרך לא הייתה נגועה בחוסר תום לב, והמזימה נרקחה לה רק בשלב מאוחר יותר, לקראת 2006 נניח, ואז הוחלט על יציאה לניסוי מופרך, תוך הטעיה מכוונת של מאות חולים, מספר ועדות רגולטוריות, עשרות חוקרים ורופאים בעלי שם, בהתבסס על מלאכת הסתרה מתוחכמת (של מידע שרובו ככולו ממילא פומבי או ניתן לאיתור) וניסוחים מגמתיים ומעורפלים בכל המסמכים הרלוונטיים, והכל ללא שום מורא או חשש שהמזימה תתגלה או תדלוף, ומבלי שאיש מאותם עשרות מומחים בעלי שם לא חושד שמדובר כאן במלאכת הונאה חוצת עמים ומדינות?

וכיצד מתמודדת פרוניורון עם העובדה, שבתוך טבע ננקטו פעולות רבות כהכנה להמשך הפיתוח של התרופה לטיפול בחולי ALS אם וכאשר הניסוי יצליח (ראו תצהירה של ד"ר בסן וכן סעיף 14 לתצהירה של ד"ר קלינגר). במסגרת זו, התכנסו צוותי עבודה בטבע על מנת להיערך לתכנון ולביצוע מחקר קליני פאזה שלישית בתרופה; להכנת הגנה פטנטית אם הניסוי יצליח; לפגישות מול נציגי ה- FDA ורשויות הבריאות האירופאיות במטרה לאשר את התרופה לשימוש במחלה ופעולות נוספות. אין ספק שמדובר בפעולות שהצריכו השקעה ומשאבים מצד גורמים רבים בתוך טבע. האם גם זאת נעשה רק למראית עין, במסגרתה של אותה "מזימה" נרחבת ומתוחכמת? אין זה סביר כלל ועיקר.

אין זה מתקבל על הדעת גם שטבע תבחן באופן רציני ומקיף אופציה אחרת, של יציאה לניסוי במחלת הגלאוקומה (כפי שיפורט בהמשך), כאשר גם הליך ממושך זה נעשה רק למראית עין, במסגרת אותו תרגיל הונאה מתוחכם כביכול.

הגעתי למסקנה זו, הגם שפרוניורון הצליחה להראות, שטבע ראתה לנגד עיניה, לאורך הליך קבלת ההחלטה, הן את התנאי החוזי בדבר יציאה לניסוי עד למועד נקוב והן את ההשלכה האפשרית של כל החלטה שתתקבל על שוק הקופקסון במחלת ה- MS. טבע היא בראש ובראשונה גוף מסחרי-עסקי, ואין להתפלא על כך שהוא שוקל שיקולים עסקיים ואינטרסים פרטיים-פנימיים. אכן, הליך איסוף הנתונים ושקילת האופציות השונות התנהל על מי-מנוחות יחסית, אך כשהלך והתקרב ה- dead line החוזי, כך גבר הלחץ לקבל החלטה, ואפילו לסטות ממחשבות או תובנות קודמות. אין לראות בכך בהכרח דבר פסול; טבע רצתה לקיים את ההסכם ולערוך ניסוי, כדי שההסכם לא יגיע לידי סיום (יש להניח שגם פרוניורון הייתה בעד ביצוע ההסכם כלשונו); טבע גם ביקשה לעשות זאת בתוך המועד החוזי ומבלי לבקש ארכה בת שנה, ארכה שהייתה גוררת תשלום פיצוי של 5 מיליון דולר; גם רצון זה הוא לגיטימי. טבע בחנה גם את ההשלכות האפשריות על השוק הקיים; היא בחנה את העלויות הצפויות של כל ניסוי; גם בכך אין, לדעתי, כל פסול.

כל זאת, בכפוף לכך שבסופו של דבר ייבחר ניסוי לגיטימי, שיתוכנן באופן מיטבי.

23. כך או כך, חובת ההוכחה (המורכבת מנטל השכנוע ומחובת הבאת הראיה) להוכיח את עצם קיומו של הקשר, היקפו, מועד רקימתו, זהות הקושרים וכו', מוטלת על פרוניורון, והיא לא עמדה בה. כך גם לו היה מדובר בחובה "רגילה", קל וחומר אם נדרוש כאן חובה "מוגברת". כידוע, שעה שמדובר בטענות מסוג זה (הקרובות לטענות מסוג מרמה או זיוף) נדרשת זהירות מיוחדת בטרם קבלתן: "כאשר אחד הצדדים להליך מעלה טענת מרמה או זיוף, מוטל עליו נטל השכנוע להוכחת טענתו, בין אם מדובר בתובע או בנתבע. הגם שהנטל הוא של מאזן הסתברויות, כמקובל במשפט האזרחי, הרי שכמות הראיות ורף הראיות הנדרש לגבי טענת מרמה, אשר לה גוון מעין פלילי, הם גבוהים יותר ועל בית המשפט לבחון את הראיות בזהירות ובקפדנות" (ע"א 7456/11 בר נוי נ' מלחי פסקה 15 (11.4.2013)).

באופן דומה, טבע לא הרימה את הנטל להוכיח שטענותיה של פרוניורון נבעו רק כדי ליצור לחץ על טבע או משיקולים כלכליים (אגב, גם לו הייתה הטענה מוכחת, משקלה היה ממילא מתבטל; יהא המניע אשר יהא, אין קשר בינו לבין השאלה העיקרית בנוגע לנאותות הניסוי).

האם עמדה על הפרק באותם ימים אפשרות טובה לניסוי במחלה אחרת?

24. יש תחילה להדגיש, שעם כל הצורך בשיתוף פעולה, דיונים משותפים והחלפת דעות ורעיונות, שיקול הדעת הסופי בבחירת המחלה שלגביה ייערך הניסוי היה מסור בידי טבע.
לא ייתכן גם אחרת; כל פרשנות אחרת של ההסכם, שמשמעותה המעשית היא שלפרוניורון יש זכות "וטו", איננה הגיונית או סבירה, שכן, תיאורטית, יכולה אז פרוניורון להתנגד לכל ניסוי וניסוי שטבע תציע, ובכך לגרום למעשה לסיומם של היחסיים החוזיים.

מכאן גם מובן מדוע ההסכם לא צמצם את שיקול הדעת הזה בשום דרך: לא נקבעו קריטריונים כלשהם בקשר לבחירת המחלה מתוך הרשימה שנכללה בנספחים להסכם; לא הוגדרו מתווה הניסוי העתידי, לרבות מספר זרועות הטיפול שעליו לכלול; עיון ברשימת המחלות מלמד שאלו פורטו ללא כל דירוג פנימי או סדרי עדיפויות כלשהם.

25. אקדים ואומר, כי לא הוכח לפניי שהייתה אינדיקציה מובילה אחרת, שראוי היה להעדיפה ולצאת בניסוי דווקא בה. פרוניורון לא הציגה חוות דעת של מומחים למחלה נוירודגנרטיבית אחרת - למשל גלאוקומה, האנטינגטון (HD) או אלצהיימר - שיטענו שהייתה אלטרנטיבה עדיפה לעריכת ניסוי קליני בקופקסון. הטענה נטענה עם זאת על ידי פרוניורון ולפיכך אדון בה עתה.

26. גלאוקומה: אין חולק, שהאפשרות לערוך ניסוי קליני במחלה זו נבחנה ברצינות, וניתן לומר שלאורך מספר שנים היא בהחלט הייתה "על השולחן".
בין השנים 2003 ל- 2006 טבע השקיעה משאבים רבים בתוכנית מחקר ופיתוח נרחבת של 5010TV למחלה זו ( TV5010 הוא גלטירמואיד דומה ל- GA, אך בעל משקל מולקולרי גבוה יותר, שלגביו הייתה מחשבה שפיתוחו יאפשר להפחית את תדירות ההזרקות לחולי MS, בשל עוצמתו. פיתוחו נזנח לבסוף לאור בעיות בטיחות). כך, ד"ר קלינגר מתארת בתצהירה (סע' 82) שנערכו מחקרים, שבדקו את השפעותיו של ה- 5010TV במספר מודלים אקוטיים של פגיעה ברשתית העין: מודל של פגיעה ברשתית העין כתוצאה מהזרקת גלוטמט - לא ניתן היה להסיק ממנו מהי תדירות ההזרקה הנכונה במחלות כרוניות פרוגרסיביות, שם הנזק שנגרם אינו נזק חד פעמי; מודל של פגיעה ברשתית העין כתוצאה מהעלאה מלאכותית של הלחץ התוך עיני, מודל שנחשב כסמי אקוטי, לאור העובדה שהגדלת הלחץ התוך עיני גורמת לנזק מתמשך ולא חד פעמי - התוצאות שהתקבלו במודלים הללו, אשר הצביעו על כך שמשטר ההזרקות האפקטיבי ביותר הוא משטר הזרקות שבועי, הפחיתו, לפחות בעיניי טבע, את התקוות בנוגע לפוטנציאל של 5010TV כתכשיר מתאים לטיפול במחלת הגלאוקומה, משום שהזרקה שבועית של החומר לחולי גלאוקומה אינה מעשית לאור קיומן של אופציות טיפול אלטרנטיביות נוחות יותר לחולה (סע' 83 לתצהיר ד"ר קלינגר; ראו גם עדות ד"ר יולס, עמ' 126 לפרוטוקול).

עוד הראתה טבע (סע' 84 לתצהיר ד"ר קלינגר) כי במקביל למחקרים הפרה-קליניים, נערכה טבע לבצע ניסוי קליני פאזה ראשונה בחולי גלאוקומה תוך שימוש ב- 5010TV בתדירות חודשית. מטרת המחקר הייתה להעריך את הבטיחות והסבילות של 5010 TV בקרב חולי גלאוקומה קשישים. במסגרת תהליך ההכנות למחקר, טבע קיימה התייעצויות עם וועדה המכונה וועדה קלינית מייעצת - CAB Clinical Advisory Board)) (גוף מקצועי מייעץ, שהפנייה אליו היא וולונטרית) של מומחי גלאוקומה ובעקבותיו שקדה על הכנת הניסוי הקליני במשך תקופה ארוכה. במסגרת ההיערכות לביצוע אותו מחקר קליני, טבע ערכה פרוטוקול מחקר וחוברת לחוקר אשר הוגשו לאישור משרד הבריאות בישראל. משרד הבריאות אישר את ביצוע המחקר, ואף נקבעה פגישה של החוקרים שאמורים היו להשתתף במחקר. המחקר תוכנן להתבצע בתדירות הזרקה חודשית, שעל פי הערכה של מומחי גלאוקומה, היא תדירות ההזרקה הגבוהה ביותר הישימה בחולי גלאוקומה. בסופו של דבר, זמן קצר לפני המועד שבו הניסוי אמור היה להתחיל, התקבלו תוצאות חדשות במחקרים פרה-קליניים במודלים שונים של פגיעה בעצב הראיה, אשר הצביעו על כך שהאפקט שמתקבל כתוצאה מהזרקות שבועיות הוא טוב יותר מזה שמתקבל כתוצאה ממתן החומר בתדירות חודשית. טבע הייתה מוטרדת מכך, שבניגוד לתיאוריה של פרופ' שוורץ, התברר שאפילו במודלים אקוטיים וסמי אקוטיים, משטר הזרקה שבועי הוא אפקטיבי יותר ממשטר הזרקה חודשי ולפיכך החליטה להשהות את הניסוי הקליני שתוכנן להתבצע בתדירות הזרקה חודשית (עדות ד"ר קלינגר, עמ' עמ' 1283 - 1284 לפרוטוקול). ד"ר קלינגר עמדה גם על כך שתהליך הפיתוח של טיפול למחלת הגלאוקומה הוא ארוך, יקר ומורכב. בהתאם לכך, ולאור העובדה שהסיכויים להצליח בניסוי קליני מלכתחילה אינם גבוהים, אין מקום לבצע מחקר קליני במינון או משטר הזרקות שאינו אופטימאלי (עמ' 1291 לפרוטוקול). טבע אף דנה עם החוקרים שאמורים היו להשתתף במחקר הקליני, באפשרות לערוך את המחקר בהזרקה שבועית של 5010TV. הרופאים החוקרים, המתמחים בטיפול במחלת הגלאוקומה, הטילו ספק בישימות של מחקר כזה וביכולת לגייס חולי גלאוקומה שיסכימו להשתתף במחקר הכולל הזרקה שבועית של 5010TV. טבע גם ערכה סקר שוק שממנו עלה שפוטנציאל השוק של טיפול בגלאוקומה המבוסס על הזרקה חודשית גדול משמעותית מפוטנציאל השוק של טיפול בגלאוקומה המבוסס על הזרקה שבועית (סע' 86 לתצהיר ד"ר קלינגר). בעקבות זאת, התכנס ביום 16.11.04 פורום מקצועי בטבע על מנת לגבש החלטה אם להוציא אל הפועל את הניסוי שתוכנן, אם לאו.
בסופו של דבר, הוחלט להשהות את המחקר; ד"ר קלינגר טוענת (סע' 86 לתצהירה), שהחלטה זו התקבלה על ידי טבע בעצה אחת עם פרוניורון ועם פרופ' מיכל שוורץ, שלא טענו אז, בזמן אמת, כי ההחלטה להשהות את הניסוי הייתה בלתי מוצדקת. אעיר, שפרוניורון לא הציגה כל תכתובת עם טבע, או אפילו תרשומת או התכתבות פנימית, על מנת לסתור זאת.

חרף כל האמור, טבע זימנה כינוס נוסף של CAB על מנת לבחון את האפשרויות לפיתוח טיפול ישים לחולי גלאוקומה על ידי הזרקת 5010 TV. ה- CAB נערך בניו-יורק, והיה מורכב ממומחים שונים מרחבי העולם בטיפול במחלת הגלאוקומה (גם פרופ' מיכל שוורץ נטלה בו חלק). המסקנות העיקריות שהתקבלו בתום הכינוס, היו שתוכנית הפיתוח הקלינית של 5010 TV לגלאוקומה צריכה להתחיל עם ניסוי היתכנות, שלאחריו יבוצעו ניסוי או שני ניסויים קליניים בפאזה שלישית. המומחים גם עמדו על כך שטיפול ישים צריך להתבסס על משטר הזרקות חודשי, או אפילו מרווח יותר (נספח 23 לתצהיר ד"ר קלינגר). בעקבות זאת, טבע החליטה לנסות להבין יותר לעומק את שוק הגלאוקומה, את הדינמיקה שלו ואת הצרכים של שוק זה, ובמסגרת זו ביצעה סקר שוק בקרב מומחי גלאוקומה מאירופה ומארצות הברית. מהסקר עלה שהפוטנציאל של 5010 TV כתכשיר נוירופרוטקטיבי לטיפול בגלאוקומה מעורר עניין משמעותי בשוק.

עם זאת, בפני טבע ניצבו מספר אתגרים (כמפורט בסע' 90 לתצהיר ד"ר קלינגר): הטיפול בטיפות עיניים הוא כשלעצמו אינו נוח לחולי גלאוקומה רבים (שאינם מקפידים על טיפול סדיר), דבר המרמז על בעייתיות גדולה יותר בטיפול המבוסס על הזרקות חוזרות ונשנות; יש צורך להוכיח, במובהקות סטטיסטית, ש- 5010TV מונע אובדן של שדה הראיה (ולא רק ירידה בלחץ התוך עיני) בצורה יעילה יותר מהטיפולים הקיימים כיום באמצעות טיפות עיניים; תוכנית פיתוח קליני של 5010 TV לגלאוקומה צפויה להיות ארוכה, נרחבת ויקרה; טבע פנתה לחברות פארמה המתעניינות בפיתוח מוצרים לגלאוקומה על מנת לשתף פעולה בפיתוח 5010 TV למחלה זו, אך אלה העמידו כתנאי יסוד את השימוש בהזרקה מרווחת; התמחור של המוצר עשוי להיות בעייתי עבור אוכלוסייה מבוגרת הזוכה לעיתים רק לכיסוי חלקי של טיפולים תרופתיים.

בעקבות זאת, טבע ביצעה הערכה של הנתונים המדעיים, הקליניים והמסחריים והגיעה למסקנה שהעלות של ניסוי קליני (עם כוח סטטיסטי קביל) בחולי גלאוקומה איננה קוסט-אפקטיבית.

אעיר, כי פרוניורון הראתה, כי ביום 23.8.2005 התקיימה ישיבת ההנהלה הבכירה בטבע (IEC), שבמסגרתה הציגה ד"ר קלינגר להנהלה את המצגת ת/1 (סיכום ישיבת ההנהלה הנ"ל צורף כנספח 24 לתצהירה). הדיון בהנהלה נערך בהתאם למתווה המצגת. קודם כל נדון הפיתוח של הנגזרת ל- MS ולאחר מכן לשאר האינדיקציות. כך, התקיים דיון בשאלת ביצוע הניסוי בגלאוקומה והדיון התמקד הן בשאלת ביצוע הניסוי עם שותף והן בסוגיית משטר הטיפול, שבועי מול חודשי. סוגיית התאמת המשטר לתכנית ה- MS זכתה לתשומת לב ועמדה על הפרק. בסופו של דבר, ההחלטה הייתה שלא להמשיך בתכנית הפיתוח הקלינית ( CDP) בגלאוקומה, אך גם לא לזנוח אותה, אלא לחפש שותף. זו החלטה עסקית, שמצויה בגדר ההחלטות הלגיטימיות באותה עת.

לא הוכח לפניי שהחלטה זו הייתה שגויה או לא לגיטימית בזמנה.

27. HD: לפני הרחבת רישיון המשנה והחלתו גם על מחלת ה- HD, פרוניורון תכננה לבצע ניסוי קליני עם GA בחולי HD, בתדירות הזרקה חודשית, בשני מינונים: 20 מ"ג ו- 40 מ"ג, באמצעות שתי הזרקות של 20 מ"ג כל אחת (סע' 95 לתצהיר ד"ר קלינגר; פרוטוקול המחקר, נספח 2 לתצהיר ד"ר יולס). ההחלטה של פרוניורון לגשת למחקר קליני ב- HD התבססה על מחקר אחד ויחיד, שנערך על עכברים מעטים, ואשר תוצאותיו לא היו חד משמעיות.

כאשר טבע קיבלה, במהלך שנת 2003, רישיון משנה גם ביחס ל- HD, ביקשו הצדדים לבדוק את ההשפעה של 5010TV (להבדיל מ- GA) בהזרקה מרווחת. לפיכך הוחלט לבצע שלושה ניסויים בלתי תלויים, שנערכו גם במעבדות טבע ופרוניורון. בניסויים אלה נבדקה יעילותו של 5010TV על עכברי המודל בשלושה משטרי הזרקות: שבועית, דו-שבועית וחודשית. המסקנה שהת קבלה לאחר הערכה כוללת של כל התוצאות שהתקבלו במחקרים הללו הייתה שהאפקט הוא מינימאלי, בלתי הדיר וקשה לשחזור (נספח 25 לתצהיר ד"ר קלינגר).

חרף זאת, טבע זימנה כינוס של CAB גם למחלת ה- HD, בניו-יורק, שבו השתתפו מומחים במחלה זו מרחבי העולם (פרופ' שוורץ השתתפה גם בו). חברי ה- CAB סברו שהמידע הפרה-קליני אינו מספיק משכנע על מנת להתקדם לניסוי קליני, וכי יש לבצע מחקרים פרה-קליניים נוספים ולשקול לעשות שימוש במודלים פרה-קליניים נוספים (נספח 27 לתצהיר ד"ר קלינגר). על בסיס ההמלצות שניתנו בכינוס ה- CAB, טבע ערכה תוכנית פיתוח קלינית, הכוללת התייחסות לעלויות וללוחות הזמנים. בעקבות זאת התכנס פורום ההנהלה של מקבלי ההחלטות בטבע והחליט שלא להמשיך בתוכנית פיתוח קלינית למחלת ה- HD. השיקולים העיקריים היו: המחסור בניסיון קליני עם GA על חולי HD; חוסר ההתלהבות מצד הקהילה הרפואית להתחיל מיד בניסוי קליני; העלויות הגבוהות של מחקר היתכנות פאזה שניה; פוטנציאל שוק קטן ביחס לעלויות הפיתוח; ומחסור בנתונים פרה-קליניים מבטיחים (סע' 99 לתצהיר ד"ר קלינגר).

גם בכך לא מצאתי כל פגם.

28. אלצהיימר: במהלך פגישה שנערכה בין פרוניורון לבין טבע בשנת 2005, הציגה פרופ' שוורץ תוצאות חדשות מהמעבדה שלה, שמהן עולה שהזרקה של 5010 TV בתדירות תכופה יחסית של פעמיים בשבוע, שלוותה לאחר מכן בתדירות שבועית, השיגה אפקט מיטיב במודל עכברי של מחלת האלצהיימר. הוסכם להמשיך לחקור את התוצאות הללו ולבצע מחקרים נוספים במעבדה של פרופ' שוורץ, תחת בקרה, ותחת פיקוח של טבע. המחקר המבוקר נכשל ולא הצליח לשחזר את תוצאות המחקר הראשון של פרופ' שוורץ, כפי שעולה מהדוח המסכם את שני המחקרים (נספח 29 לתצהיר ד"ר קלינגר).

חרף זאת, טבע הסכימה לממן מחקר נוסף במודל של אלצהיימר (במקביל ל- ALS) אך המחקר לא יצא אל הפועל עקב הסכסוך שהתעורר בין טבע לבין פרוניורון בראשית שנת 2006 (סע' 101 לתצהיר ד"ר קלינגר).

מן המקובץ עולה, שלא הוכח לפניי שבאותם ימים עמדה על הפרק אפשרות טובה לצאת לניסוי קליני במחלה אחרת, בשים לב גם לשיקולים החוץ-מדעיים.

האם עדיף היה שלא לצאת באותה עת בניסוי כלשהו?

29. התשובה לשאלה זו נגזרת מאליה מהתשובה ל"שאלת הליבה" בתיק זה, והיא: האם ההחלטה לצאת לניסוי ב- ALS, ובאופן שבו הוא נעשה, הייתה החלטה לגיטימית ומוצדקת. בכך אדון כעת.

האם מדובר בניסוי לגיטימי מהבחינה המדעית?

ההצדקה העקרונית לערוך ניסוי ב- ALS

30. טבע מדגישה, שמחלת ה- ALS הייתה אחת מהשלוש שפרוניורון שמרה לעצמה בשלב הראשון של היחסים בין הצדדים; היא גם הייתה אחת משלוש האינדיקציות היחידות שכונס לגביהן CAB; היא הייתה אחת מארבע האינדיקציות שלגביהן נעשו צעדי פיתוח מעשיים (כניסויים פרה-קליניים) (ביחד עם גלאוקומה, HD ואלצהיימר); היא הייתה היחידה שה- CAB שכונס לגביה המליץ להתקדם לעריכת ניסוי קליני.
מכאן שהבחירה בה הייתה סבירה והגיונית, אפילו טבעית ומתבקשת.

ההחלטה ליזום ניסוי קליני במחלת ה- ALS, התקבלה באופן סופי בחודש פברואר 2006. לגרסת טבע, באותו שלב הצטברו ממצאים מדעיים אשר הצדיקו לבצע ניסוי קליני עם קופקסון במחלה זו, בין היתר בתדירות הזרקה יומית. תדירות הזרקה תכופה יחסית אשר מעוררת תגובה של תאי Th2 התבררה כיעילה יותר במספר מודלים של מחלות נוירודגנרטיביות. עדות מרכזית בהקשר זה נשמעה מפיה של פרופ' רות ארנון, ממפתחי הקופקסון, כלת פרס ישראל למדעי הרפואה ונשיאת האקדמיה הלאומית הישראלית למדעים. לדבריה (עמ' 2700 - 2701 לפרוטוקול):
"... לא היה לנו מושג קלוש מה המנגנון שבו פועל הקופקסון ומונע את המחלה, ולזה הקדשנו 20 שנה לאחר מכן או יותר בשביל לחקור את מנגנון המחלה, והיום אנחנו יודעים, גם עד היום אנחנו לא יודעים במאה אחוז, אבל אני חושבת שהיום אנחנו יודעים הרבה מאוד על המנגנון שבו פועל הקופקסון, אנחנו יודעים שהוא קודם כל חומר אימונו-מודולטורי ומדכא, משכך את התגובה האוטו-אימונית שגורמת למחלה, אבל יותר מזה, אנחנו יודעים שהוא גורם, ואנחנו יודעים איך הוא עושה את זה. אנחנו יודעים שהוא מעורר תאים מסוימים של מערכת החיסונים שנקראים תאי TH2, שהם משחררים ציטוקינים שהם מועילים ומשפרים את מערכת, את הדיכוי של התגובה האוטו-אימונית. אבל אנחנו הראינו הרבה יותר מזה. אנחנו הראינו שהוא מעורר תגובות נוירו-פרוטקטיביות, כלומר הוא מגן על מערכת העצבים, ואנחנו אחר-כך הראינו בדיוק את המנגנון איך הוא עושה את זה. הוא גורם לשחרור של חומרים נוירו-טרופיניים, שהם חומרים שמופיעים במוח, חלבונים שונים, שהם מעוררים, מעודדים את הפעילות של מערכת העצבים... אנחנו הראינו שהוא גורם, שהוא, הוא מונע נזקים ומתקן נזקים שקורים במערכת העצבים, אנחנו הראינו גם איך הוא עושה את זה. אנחנו הראינו שהקופקסון מעורר את המעבר מתאים, קודם כל הוא מעודד התחלקות של תאים שהם progenitors של נוירונים, הוא גם מעורר את ההתחלקות היותר גדולה שלהם, כלומר הריבוי שלהם, גם מעודד את ההתפתחות שלהם לתאים בוגרים, וגם מעודד את הנדידה של הנוירונים לאזורי הנזק, ועל-ידי כך פשוט גורם לריפוי ולתיקון נזקים במערכת העצבים. אנחנו הראינו את זה בצורה ברורה ומוחלטת, ולכן הביטחון שלנו שהקופקסון עשוי לעזור במקרים של נזקים נוירו-דגנרטיביים ".

זוהי אכן עדות ברורה ומשמעותית. פרופ' ארנון אף הצהירה (סע' 18(א) לתצהירה) כי במחקרים פרה-קליניים נמצא כי הזרקה יומית של הקופקסון בבעלי חיים גורמת למספר תופעות: עליה ברמת החומרים הנוירוטרופינים כגון BDNF, NT3, NT4 ו- NGF בתוך המוח. מדובר בחומרים אשר אחראים על פעילות המוח ומעודדים תהליכי ריפוי; עליה ברמת התהליך המתקן את הפגיעה במעטפת המיאלין ובמספר התאים האוליגודנטרוציטיים המייצרים את המיאלין; עליה בנוירוגנזה – יצירת נוירונים חדשים ונדידתם למקומות הנזק במוח; ירידה ברמת הנזקים ובשטח הרקמות הנגועות במערכת העצבים המרכזית. מסעיף 18(ב) לתצהירה עולה, כי הזרקה יומית של קופקסון הובילה להימצאותם של תאי Th2 בנוזל התוך שידרתי; לירידה במספר הנגעים השחורים בחומר הלבן במוח, המיוחסים לתהליך הנוירודגנרטיבי של מחלת הטרשת הנפוצה; ולירידה בקצב איבוד סיבי העצב והאטה בתהליך איבוד נפח המוח כתוצאה מכך.

המחלה מתאפיינת אפוא גם בתהליכים נוירודגנרטיביים (תמותה של תאי העצב) וגם בתהליכים דלקתיים, אשר על פי התיאוריות המקובלות גורמים אף הם לפגיעה במערכת העצבים המוטוריים (חלק II של חוות דעתו של פרופ' שטיינר; נספח 48 לתצהיר ד"ר קלינגר). לפי פרופ' ארנון, מכיוון שהזרקה יומית של תרופת הקופקסון משפעלת תאי Th2 באופן אשר יוצר, במקביל, גם אפקט נוירופרוטקטיבי וגם אפקט אנטי דלקתי, אין תמה שהתרופה הייתה מועמדת טבעית לבחינה כטיפול פוטנציאלי במחלה.

פרופ' ארנון העידה על כך במפורש (בעמ' 2679 לפרוטוקול): "... עבדתי הרבה מאוד שנים במחלה הזאת, במחלה הזאת אנחנו הראינו במפורש שלתרופת הקופקסון יש אפקט מועיל, נוירו-פרוטקטיבי ויותר מזה, גם נוירוגנרטיבי, כלומר שהוא מביא ליצירה של נוירונים חדשים, ולכן אני חושבת שעצם הפעילות של הקופקסון במודלים האנימליים של מחלת הטרשת הנפוצה וגם בטרשת הנפוצה עצמה כמתגברים על תופעות נוירולוגיות ונוירודגנרטיביות, אני חושבת שזה נותן לי אפשרות להגיד שנראה היה לי שהיה סיכוי, שהיה טעם בלעשות ניסוי גם לגבי מחלת ה- ALS..." (ההדגשה שלי – א.ז.).

31. למעשה, לא רק פרופ' ארנון אלא רוב (אם לא כל) המומחים למחלת ה- ALS שהעידו בתיק היו בדעה שהייתה הצדקה מדעית לבצע מחקר קליני עם קופקסון בחולי ALS.

פרופ' שטיינר העיד (עמ' 2139 - 2140 לפרוטוקול) כי: "... שאני הייתי מאשר את הניסוי הזה ואני אומר עוד פעם. אמרתי לכב' השופט בנפרד עוד פעם: אני חושב שהתרופה בטוחה, אני חושב שיש הגיון, אני חושב ש- ALS היא מחלה מספיק קשה כדי ששווה לבדוק את הדבר הזה . הויכוח פה איננו (וביהמ"ש יודע את זה יותר טוב ממני), הויכוח פה איננו אם שווה לבדוק קופקסון ב- ALS. הניסוי, השאלה המרכזית פה היא, האם הפרוטוקול שניסו את הדבר הזה היה הכי טוב לבדוק את ההיפותזה? וזאת שאלה שצריך לשאול במקום אחר. השאלה שאתה מנסה לשאול אם היה מקום לבדוק את זה, התשובה שלי חד-משמעית ואמרתי אותה וכתבתי אותה ואני אומר פה: זה היה לגיטימי, זה היה נכון, היה צריך לעשות את זה, אין בעיה עם זה... יש לך איזשהם נתונים לגבי מה הפרוטוקול האופטימלי? אני לא ראיתי שמישהו, ממיכל שוורץ ועד רוטשטיין יודע מה הפרוטוקול האופטימלי... ניסו ומנסים". (ההדגשה שלי – א.ז.).

גם פרופ' קודקוביץ העידה על נתונים שהצדיקו את ביצוע הניסוי, הקשורים למנגנוני המחלה ולמנגנוני הפעולה של תרופת הקופקסון, בדומה למה שהוסבר על ידי פרופ' ארנון (עמ' 2824, 2840, 2871 – 2872 לפרוטוקול).

לא זו אף זו: אפילו המומחה המרכזי מטעם פרוניורון, ד"ר גורדון, לא שלל כיוון זה, לפחות בהיבט העקרוני (להבדיל מביקורת על פרוטוקול הניסוי). הוא נשאל על ניסוי שהוא עצמו ערך (כולל במשטר הזרקה יומי) ועל מאמר שפרסם, שבו הדגיש כי התגובות האימוניות של חולי ALS לקופקסון דומות לאלה של חולי טרשת נפוצה, והודה שהייתה הצדקה מדעית לבדוק את התרופה (עמ' 849 - 850 לפרוטוקול). אגב, גם ד"ר גורדון אישר כי ההצדקה המדעית לבצע ניסוי קליני במחלה מתבססת על שפעול מערכת תאי ה- Th2 והפרשת חומרים נוירוטרופינים כתוצאה מכך (עמ' 865 - 866 לפרוטוקול). הוא הוסיף וציין כי מדובר בהצדקה מדעית "טובה" (עמ' 871 לפרוטוקול), כי גם כיום היה עורך ניסוי בקופקסון על חולי ALS אילו היה מוצא לכך מימון, ואף פעל בעבר לשכנע את טבע לספק לו תרופות לצורך זה (עמ' 856 - 859 לפרוטוקול).

32. כאמור, ד"ר גורדון עצמו היה מעורב באוניברסיטת קולומביה בארה"ב בניסוי בשנת 2004, שהגם שהיה מצומצם, הייתה לו משמעות לא מבוטלת. קבוצה של חוקרים בראשותו ובראשות פרופ' הווארד גנדלמן ערכה מחקר קליני פאזה ראשונה-שניה עם תרופת הקופקסון בחולי ALS. ההחלטה לבצע את המחקר התבססה בדיוק על אותו רציונל מדעי של שפעול מערכת תאי ה- Th2 (נספח 33 לתצהיר ד"ר קלינגר). אין חולק כי במחקר זה נבדקו שני משטרי הזרקות של קופקסון: דו שבועי ויומי. אף שהמחקר לא היה בעל כוח סטטיסטי לבדוק את היעילות של התרופה, לא נצפה שוני במדדים הרלוונטיים של החולים שנטלו את התרופה פעם ביום לעומת אלה שנטלו אותה פעם בשבועיים. בדיקות אימונולוגיות שנערכו במסגרת הניסוי הראו שהטיפול בקופקסון גרם לתגובה אימונולוגית דומה לזו שנצפתה בחולי טרשת נפוצה שנוטלים את התרופה מדי יום. התגובה האימונולוגית של החולים שקיבלו את הקופקסון פעם בשבועיים הייתה תגובה חזקה יותר, אך למחקר לא היה כוח סטטיסטי לקבוע זאת באופן מובהק. מכל מקום, מהניסוי התברר כי תרופת הקופקסון בטוחה ונסבלת היטב גם בקרב חולי ALS בשני המשטרים. ד"ר גורדון ופרופ' גנדלמן המליצו להמשיך ולערוך מחקר יעילות קליני רחב יותר.

33. מכאן ניתן לקבוע, כי הייתה הצדקה מדעית עקרונית לצאת בניסוי בקופקסון במחלת ה- ALS. שאלה נפרדת היא, האם בשלה השעה לערוך אותו, במיוחד לאור הממצאים הפרה-קליניים שהיו ידועים אז, ואם כן, מה הייתה צריכה להיות מתכונתו המיטבית.

האם בשלה השעה, ואם כן באיזו מתכונת

34. אקדם מאוחר למוקדם. הגעתי למסקנה, כי הגם שבמישור העקרוני מחלת ה- ALS הייתה מועמדת ראויה לשקילת ניסוי קליני, לא היה זה נכון למהר ולקבל החלטה לצאת בניסוי כזה בתחילת 2006, בוודאי לא במתכונת שנקבעה. על טבע היה להעמיק את הפרה-קליניקה או, למצער, להרחיב את הניסוי לזרועות נוספות, כדי לשפר את סיכויי ההצלחה ולהפכו לניסוי מיטבי. אבאר את מסקנתי זו.

פרוניורון נסמכת על חוות דעתו של ד"ר ספילקר. הוא בחן את הניסויים הפרה-קליניים שנערכו במודלים של ALS והגיע למסקנה שכולם נכשלו, למעט ניסוי אחד שממצאיו אינם רלוונטיים. לאור זאת הוא חיווה את דעתו, שלפיה לא היה (עדיין) בסיס מדעי להתחיל ניסוי קליני ב- ALS.

טבע, לעומת זאת, ביקשה להראות שקיים קושי בהסתמכות על מודל מתאים בבעלי חיים. כשלעצמי, לא הייתי מרחיק לכת לקבוע, שאין כל טעם בפרה-קליניקה (אפילו לא במובנה הצר, של מודלים בבעלי חיים), שעה שמדובר במחלת ה- ALS, שהרי טבע עצמה, כמו גם חוקרים אחרים, ביצעו מודלים כאלה לאורך שנים. גם אם מודלים אלה הם מוגבלים, לא ניתן לבטלם בהינף יד, כפי שנעשה בחוות דעתו ובעדותו של ד"ר פול ליבר, מטעם טבע.

ד"ר ליבר ניהל במשך 18 שנה את החטיבה הנוירו-פרמקולוגית ב- FDA אשר מפקחת על מחקרים קליניים ואשר בוחנת ומקבלת החלטות בנוגע לבקשות לאישור תרופות חדשות בתחומי נוירולוגיה ופסיכיאטריה, ובכלל זה במחלות ה- ALS והטרשת הנפוצה. אין חולק כי מדובר בתפקיד בכיר ביותר. לדבריו, ה- FDA התעלם ממחקרים פרה-קליניים במודל של מחלת ה- ALS בהיותם מודלים חסרי יכולת ניבוי, ולאור העובדה שאין ל- FDA שום כלי המאפשר לו להעריך ולנתח את הרלוונטיות של ממצאים אלה. ד"ר ליבר תיאר היררכיה של ממצאים מדעיים, שהמשקל הרב ביותר בה ניתן לנתונים שהתקבלו במחקר קליני מבוקר. הרשויות הרגולטוריות נותנות משקל גם לנתונים שהודגמו במחקרים פרה-קליניים, אך זאת רק במודלים אשר יש להם יכולת ניבוי מוכחת. ואולם, כדבריו, יש מחקרים פרה-קליניים במודלים חסרי יכולת ניבוי, שהנתונים העולים מהם מבחינת ה- FDA, אינם אלא "רעשי רקע", שלא נלקחים בחשבון בתהליך קבלת ההחלטות, מן הטעם הפשוט שהנתונים הללו לא תורמים דבר. הוא נותר איתן בדעתו הגם שטבע עצמה ערכה ניסויים כאלה (עמ' 2319 - 2320 לפרוטוקול). כאן עליי להעיר, כי אינני מטיל ספק ביושרו של ד"ר ליבר, אך יש לראות את דבריו על רקע מצב דברים שבו הוא כבר אינו משמש באותו תפקיד בכיר, הוא הודה בכך שהוא מעיד כיום על דעתו האישית בלבד, וכי הוא מצוי בקשרי עבודה עם טבע. עוד יש לזכור, כי הניסוי לא נערך, בסופו של דבר, בארצות הברית.

35. חיזוק נוסף לקביעה בדבר הלגיטימיות של הניסוי וההצדקה המדעית שלו מבקשת טבע למצוא בעצם העובדה שהניסוי קיבל את אישורם של 19 גופים רגולטוריים שונים (13 ועדות הלסינקי מוסדיות ו- 6 ועדות הלסינקי עליונות ב- 6 המדינות שבהן נערך הניסוי). הגופים הרגולטוריים הללו בחנו מטבע הדברים את הרציונל המדעי המפורט בחוברת לחוקר ונתנו דעתם גם לקיומם של מחקרים פרה-קליניים אשר הניבו תוצאות סותרות, שליליות ולא קונקלוסיביות, ואחר כל זאת אישרו את הניסוי. כך, למשל, ועדת הלסינקי העליונה במשרד הבריאות בישראל אישרה לערוך את הניסוי, רק לאחר שקיבלה חוות דעת חיצונית מפרופ' אסתר כהנא, נוירולוגית בכירה, שנגעה הן ברציונל המדעי והן בפרה-קליניקה הלא קונקלוסיבית: "... קופקסון glatiramer acetate פותח לטיפול בטרשת נפוצה מתוך מחשבה שהפוליפטידים בו יהוו מתחרה לאנטיגן של Myeline Basic Motor ועל ידי כך ימנעו את הפעילות האוטואימונית כלפיו באופן סלקטיבי. הסתבר שה- GA היה יעיל בטרשת נפוצה אבל לאו דווקא במנגנון הזה או לא רק במנגנון הזה. מסתבר שהוא משפעל TH2 Cytokines ועלה הפרשה של Neurotrophic Factors כמו – BDNF ואז עלה הרעיון להשתמש בו במחלות דגנרטיביות ודלקתיות. ALS היא מחלה דגנרטיבית של מערכת העצבים שבה במנגנון לא ידוע נהרסים באופן פרוגרסיבי תאי העצב המוטורי התחתון והעליון עם מוות תוך כ- 3 שנים. אין שום תרופה יעילה למחלה זאת... השימוש בקופקסון הוא מתוך מחשבה שלייצור פקטורים נארוטרופיים in sito תהיה השפעה. ניסוי בחיות נתן תוצאות סותרות ולא בטוחות. התרופה היא בשימוש מספר שנים ובעשרות אלפים של חולי טרשת נפוצה תופעות הלואי הן מינימליות ולא משמעותיות. המינון המקובל הוא 20 מ"ג ביום אבל נוסה גם 40 מ"ג ללא החמרת תופעות הלוואי ועם שיפור תוצאות ב- MS. נראה לי שאין מה להפסיד. אם התרופה תעזור אולי ניתן יהיה להאריך את חיי החולים בעוד מספר חודשים. בעיקר שהסיכון הוא קטן... אני ממליצה לאשר את הניסוי".

מדובר בטיעון בעל משקל; יש בו כדי לחזק את ההצדקה העקרונית לעריכת ניסוי במחלה זו, כפי שקבעתי לעיל. אין זה סביר שעשרות רגולטורים, חוקרים ורופאים היו נותנים יד לניסוי במחלה, לו עצם הרעיון היה מופרך. עם זאת, כאמור, יש לבחון האם היה בידיהם כל המידע הרלוונטי, על מנת שניתן יהיה לבחון האם הניסוי תוכנן באופן מיטבי.

36. פרוניורון הראתה, כי בהתקרב ה- dead line החוזי, ביקשה הנהלת טבע לצאת לניסוי, אך שיהיה "זול", קרי בעלות לא גבוהה מדי, לפי אמות המידה של ההנהלה. בהתאם להוראת ההנהלה בחן צוות ה- LCM את ההיתכנות לבצע ניסוי קליני כזה בכל אחת מהאינדיקציות שנבדקו, והכין מצגת (נספח 32 לתצהיר ד"ר יולס). מצגת זאת לימדה כי הניסוי הקליני היחיד שעמד במגבלות התקציב הזול שהכתיבה ההנהלה (10 מיליון דולר) היה הניסוי ב- ALS. רק באינדיקציה זו אפשר היה לבצע ניסוי קליני בעל מובהקות סטטיסטית מתונה (moderate power). לצד יתרון זה מנה הצוות שני חסרונות אפשריים: סיכון אפשרי של פרופיל הבטיחות של הקופקסון והעדר אפקט במודלים הפרה-קליניים.

בשקף 5 למשל נכתב, כי ייתכן שיהיה מאוד קשה להתקדם עם ALS לנוכח התוצאות הפרה-קליניות. ד"ר קלינגר העידה (עמ' 1437 – 1438 לפרוטוקול), כי: " היתה הערכה שעם תוצאה שלילית, אז כשנבוא לבצע ניסוי אולי יהיו כאלה רופאים או קליניקות שישאלו אותנו - על סמך מה אתם הולכים? אבל זאת היתה הערכה. אנחנו לא ידענו לבוא ולהגיד. בפועל, אף אחד לא שאל, זה לא עיניין אף אחד... אנחנו אומרים: יש את התוצאות. יכול מאד להיות שיהיו כאלה שיטענו שעל סמך התוצאות האלה אי-אפשר לצאת לניסוי". אפנה גם לעדותו של פרופ' שטיינר (עמ' 2068 לפרוטוקול), עת הוצג לו השקף הנ"ל, והוא אישר כי אם "בן אדם כמו ג'פרי רוטשטיין ... כותב דבר כזה, זו בעיה. אין שאלה... ולכן המשפט הזה של טבע בכל מצב הוא הגיוני. זו בעיה".

ובכן, בשלב זה הצוות מרכז את המלצותיו (בשקף 6) בסדר הבא: בעדיפות ראשונה, לבצע ניסוי קליני ב- ALS בקופקסון במשטר יומי; ניסוי זה הינו בעלות נמוכה ומאפשר "להרוויח זמן" עד שיימצא שותף לניסוי ראוי בגלאוקומה עם הנגזרת. בעדיפות שניה, להוסיף 13 מיליון דולר לתקציב ולבצע ניסוי בנגזרת עם גלאוקומה; אם התוצאות יהיו חיוביות, להמשיך לניסוי פאזה 3 עם שותף. אפשרות שלישית, לבצע ניסוי ב- ALS במתן שבועי עם הנגזרת.

במצגת שהוצגה על-ידי הצוות להנהלה, מיום 26.10.2005 (ת/11), הצביע הצוות על סיכויי הצלחה בניסוי בגלאוקומה, נוכח התשתית הפרה-קלינית החיובית, ובקש מההנהלה תוספת תקציבית לצורך ביצוע ניסוי זה. סיכויי ההצלחה במחלת ה- ALS הוגדרו כנמוכים מאוד, אך לצד זאת הועלתה הסתייגות מהמודל הפרה-קליני. בבחינת הסיכונים הטמונים בפיתוח ל- ALS, נכתב (בשקף 8), בין היתר, כי בהסתמך על המידע הפרה-קליני שנצבר, סיכויי ההצלחה של הניסוי הקליני "נמוכים מאוד" (ההדגשה במקור), וכי בכל מקרה מתן יומי של קופקסון הוא המשטר הנחות ביותר (לעומת משטרי הזרקות שבועיים וחודשיים).
כשנשאל ד"ר שוורץ בנוגע לכך שהצוות הגדיר סיכויים נמוכים מאוד להצלחה ב- ALS, הוא בחר להשיב בביטוי "so what" (עמ' 1607 לפרוטוקול). צר לי, אך תשובה כזו מוקשית בעיניי. אני יכול להבין ולקבל שיקולים מסחריים ועסקיים, אפילו את העובדה שהמשאבים לעריכת ניסוי אינם בלתי מוגבלים. אך בין זאת לבין להתייחס בביטול לסיכויים נמוכים מאוד של הצלחת ניסוי, הדרך ארוכה.

37. כאמור, המצגת (ת/11) הוצגה בפגישת הנהלה שהתקיימה ביום 26.10.2005; סיכום הפגישה הוגש אף הוא – ת/12. חברת ההנהלה ד"ר פנחסי אמרה בה, כי הניסוי ב- ALS יהיה "הפתרון הקל והכי פחות מסוכן". ד"ר פנחסי לא הובאה (משום מה) על-ידי טבע לעדות, ולכן נשאל ד"ר שוורץ בנוגע לאמירה זו. הוא אישר, כי הדברים כוונו לכך שעל אף שהמדובר בניסוי שאינו "להיט גדול", זהו הניסוי היחיד שיאפשר לעמוד בלוחות הזמנים ובמגבלת התקציב של ההנהלה, אשר לא יהיה מסוכן לטבע כחברה (עמ' 1625 - 1626 לפרוטוקול).

עליי להדגיש שוב: אין פסול ברצון לשמור על הרישיון; אין בעיה ברצון לעמוד בלוח הזמנים; אין קושי עקרוני בכך שמבקשים להציב תקרת תקציב לניסוי; אין גם פגם בכך ש"מביטים מעבר לכתף" לבחון את ההשפעות האפשריות על שוק הקופקסון; הכל טוב ויפה, ובלבד שמתכננים ניסוי מיטבי (בהקשר זה אין די בניסוי בעל מובהקות סטטיסטית קבילה).

38. ובכן, טבע טענה לאורך כל המשפט כי יצאה לניסוי מתוכנן היטב, לשיטתה. זאת, חרף התהיות הקשות שתוארו לעיל.
לגרסתה, הגם שעומדים לנסותה במחלה אחרת, עדיין הקופקסון איננה תרופה חדשה, אלא מוכרת; פרופיל הבטיחות שלה בולט לטובה; היא מאושרת לשימוש בעשרות מדינות לטיפול בטרשת הנפוצה; ניסיון רב נצבר במשך השנים, והוכח שהיא בטוחה לשימוש בקרב החולים. ממחקרים קליניים שנערכו בחולי טרשת נפוצה במינון של 40 מ"ג (אחד נערך לפני הניסוי הקליני בחולי ALS, ואחד לאחריו), עולה שלשני המינונים יש פרופיל בטיחותי דומה (סע' 72(א) לתצהירו של ד"ר אהרן שוורץ). פרופ' שטיינר הגדירה כתרופה בטוחה במיוחד בעלת תופעות לוואי מינימליות (עמ' 2000, 2028 לפרוטוקול).

בנוסף, וחשוב לא פחות, הניסוי קליני שערכו הפרופסורים גורדון וגנדלמן הוכיח שהתרופה בטוחה גם לשימוש לחולי ALS.

39. על מה יצא אפוא קצפה של פרוניורון? מה היו אותם "תמרורי אזהרה", שעליהם הצביעה, בזמן אמת? פרוניורון צירפה לתביעה את חוות דעתו של ד"ר ספילקר. הוא בחן את הניסויים הפרה-קליניים שנערכו במודלים של ALS והגיע למסקנה שכולם נכשלו, למעט ניסוי אחד שממצאיו אינם רלוונטיים. לאור זאת הוא חיווה את דעתו, שלפיה לא היה כל בסיס מדעי להתחיל באותה עת ניסוי קליני ב- ALS. חמור מכך, להשקפתו, מחקר של פרופ' ג'פרי רוטשטיין, שנערך בהזמנתה ובמימונה של טבע, לא רק שלא הצביע על יעילות כלשהי בטיפול במחלת ה- ALS, אלא גילה תופעה של האצת מחלה, מה שהביא את עורכי המחקר להמליץ שלא לבצע ניסוי קליני בחולי ALS עד אשר יוגדרו תנאים אופטימליים לטיפול, ובכלל זה מינון ומשטר טיפול, זאת באמצעות עריכת ניסויים פרה-קליניים נוספים.
עוד הצביעה פרוניורון על ממצאים של פרופ' מיכל שוורץ, ככאלה שמלמדים על העדר ההצדקה לצאת בניסוי הקליני באותו שלב.

40. טבע כופרת עתה נמרצות בתקפות וברלוונטיות של הניסויים שערכה פרופ' שוורץ. הניסוי הראשון של פרופ' שוורץ בעכברי ALS נערך לפני שפרצה המחלוקת בין הצדדים. פרופ' שוורץ ביקשה לערוך ניסוי בתדירות הזרקה תכופה, ולפיכך השתמשה בקופקסון, ב- GA, ולא בנגזרת שלה, ה- TV5010. טבע טוענת כי המליצה לפרופ' שוורץ להימנע מכך, משום שידוע היה שהזרקה תכופה של GA גורמת לתמותה של עכברים, בעיקר נקבות. כך ד"ר קלינגר (בסעיף 117 לתצהירה):
"אני באופן אישי המלצתי לפרופ' שוורץ מראש להימנע מהזרקה תכופה של GA לעכברים משום שעכברים רגישים להזרקה תכופה של GA ועלולים למות כתוצאה מכך (והיא, מצדה, פנתה לד"ר אירית פנחסי בבקשה לבצע ניסוי כזה) ".
היא חזרה על כך בעדותה לפניי (עמ' 1816 – 1817 לפרוטוקול): "פרופסור שוורץ ביקשה לעשות, קופקסון בהזרקות יומיות את הניסוי הזה. אני אמרתי שלדעתי העכברים, אנחנו לא עושים ניסויים בהזרקות תכופות בגלל הרגישות וכולי. פרופסור שוורץ יזמה שיחה עם עירית פנחסי, ד"ר עירית פנחסי. הן שוחחו ביניהן. בסוף השיחה הזאת קיבלתי מייל מעירית לספק לפרופסור שוורץ קופקסון כדי שתעשה ניסוי בהזרקה של פעמיים בשבוע".

פרופ' שוורץ, לעומת זאת, טענה בתצהירה (סע' 67.5) שטבע דיווחה לה על תופעה של תמותת עכברים כתוצאה מהזרקה תכופה רק בשנת 2007, לאחר שהציגה בפני טבע את הניסוי השני שערכה (בהזרקה יומית). טבע משיבה לכך באומרה כי העובדה שהתופעה של תמותת עכברים (בעיקר נקבות) כתוצאה מהזרקות תכופות נצפתה ותועדה כבר בשנות ה- 90, וכי גם אם פרופ' שוורץ לא הייתה מודעת לכך אז, הרי שבמכתב ששלחה לטבע בשנת 2006, לפני שהחלה לבצע את הניסוי השני, כתבה פרופ' שוורץ כי בניסוי הראשון היא נמנעה מהזרקה יומית מכיוון שהדבר גורם לחיות למות (נספח 42 לתצהיר ד"ר קלינגר). בעדותה (עמ' 615 לפרוטוקול) הסבירה שהתכוונה לכך שלא שמעה זאת ישירות מטבע, אלא מאנשי "ידע", ש"הם יודעים שחיות מתות". עוד הסבירה כי הייתה מודעת לטענת טבע בדבר התמותה, אך לא הסכימה איתה לחלוטין.

טבע מוצאת חיזוק ראייתי לכך שמדובר היה בתופעה ידועה בתשובתו של מר אלי הורביץ ז"ל לפרופ' שוורץ (נספח 26 לתצהיר פרופ' שוורץ), לאחר שפנתה אליו בשנת 2007 והציגה בפניו ממצאים על תמותת עכברות בניסוי השני שערכה בתדירות יומית. בתשובה נכתב: "... אני מניח שזכור לך כי עוד בטרם התחלתם בניסויים אלו, התריעו אנשי המו"פ שלנו בפניכם שזו צפויה להיות התוצאה וכי לתוצאה צפויה זו, אותה טבע מכירה שנים רבות, אין השלכה לבטיחות המוצר בטיפול בחולים. לפיכך, מעט תמוהה בעיני ההחלטה להעלות ממצאים אלו בזמן זה". בו ביום השיבה פרופ' שוורץ במייל, לא כפרה בכך שהתופעה מוכרת, אלא ניסתה להסביר מדוע התמותה שהיא צפתה בה משקפת דווקא החמרה של המחלה ולא נובעת מכך שעכברים אינם "טולרביליים" להזרקות תכופות.

מכל מקום, כך טוענת טבע, ספק רב אם הניסוי הראשון היה ניסוי מקיף, שניתן לגזור ממנו מסקנות של ממש, ובפרט "תמרור אזהרה" כלשהו. פרוניורון עצמה, בזמן אמת, לא ראתה שום "דרמה" בניסוי הראשון. הוא החל בסוף שנת 2005 והסתיים בפברואר 2006. במהלכו הוזרק לעכברים GA בתדירות של פעמיים בשבוע למשך שבועיים, ולאחר מכן, במשך כ- 8 שבועות, פעם בשבוע. עם תום הניסוי, ועוד לפני שד"ר אהרן שוורץ הודיע לפרוניורון אודות ההחלטה לבצע ניסוי קליני בקופקסון במינון 40 מ"ג בתדירות יומית, פרופ' שוורץ שלחה לטבע תוצאות מהניסוי – נתונים שהצביעו על הטבה אצל עכברים זכרים. פרופ' שוורץ לא התייחסה באותו שלב כלל לתוצאות השליליות שהתקבלו בעכברות נקבות ולא שלחה אותן אז לטבע (נספח 43 לתצהיר ד"ר קלינגר).

הדעת נותנת, כך טוענת טבע, כי פרופ' שוורץ שלחה לטבע רק את הנתונים החיוביים לגבי העכברים הזכרים משום שבזמן אמת היא לא ייחסה לתוצאות של מות מספר עכברות (מספר קטן יש לומר) משמעות כלשהי.

יתרה מכך: לאחר שטבע הודיעה לפרוניורון (בסוף פברואר 2006) על כך שהחליטה לבצע את הניסוי הקליני בחולי ALS בתדירות הזרקה יומית, פרוניורון הציעה לטבע, במהלך החודשים מאי ויוני 2006, להוסיף לניסוי (אפילו על חשבונה היא) זרוע נוספת, שבה ייבחן משטר הזרקות שבועי. גם כאן, הדעת נותנת שפרוניורון לא הייתה מציעה זאת אילו סברה באמת שהניסוי מסוכן, על יסוד אותו ניסוי ראשון מדובר של פרופ' שוורץ. ד"ר אתי יולס עצמה, מטעם פרוניורון, העידה כי במועד ההצעה בדבר הוספת הזרוע (בין הניסוי הראשון לשני) לא היה כלל ידוע על החמרה (עמ' 61 – 62 לפרוטוקול).

41. באשר לניסוי השני של פרופ' שוורץ. טבע מייחסת לפרופ' שוורץ מניעים פסולים בעת שבחרה לערוך ניסוי זה. אני כשלעצמי הייתי נזהר מלקבוע זאת. אין לפסול את האפשרות שפרופ' שוורץ סברה שתמותה מוגברת של עכברים נובעת לא (או לא רק) מרגישות מוגברת אלא גם מסיבות אחרות.

מוסיפה טבע וטוענת, כי פרופ' שוורץ לא ניטרה בניסוי השני את מועד הופעת תסמיני המחלה בעכברים (מדד ה- onset), מה שלא מאפשר להוכיח שחלק מהעכברים מתו בשל רגישות לתרופה עוד לפני הופעת תסמיני המחלה. מדובר בניסוי היחיד שנערך במודל עכברי ל- ALS, מתוך הניסויים הרבים שנזכרו במשפט, שבו לא נערך ניטור של מדד ה- onset. פרופ' שוורץ עצמה הודתה שהדבר לא שגרתי וכי עדיף היה לעשות כן, אך הסבירה זאת בעייפותם של הסטודנטים שערכו את הניסוי (עמ' 598 – 600 לפרוטוקול). לגוף העניין נטען כי תוצאות הניסוי השני לא הראו במובהק את אותה "החמרה" נטענת כתוצאה מהטיפול בתרופה דווקא לאחר תחילת המחלה.

מכל מקום, הממצאים של הניסוי השני של פרופ' שוורץ דווחו לטבע שעה שהניסוי הקליני היה כבר בעיצומו. אין זה מתקבל על הדעת, כך נטען, שאנשי טבע (ד"ר שוורץ, ד"ר בסן, ד"ר קלינגר ואחרים) היו נוטלים על עצמם אחריות להמשיך בניסוי מסוכן. אין זו אלא שלא ייחסו משקל לממצאים אלה, כפי שגם העידו על כך במהלך המשפט.

חרף זאת, כאשר פנתה פרופ' שוורץ לטבע והודיעה לה כי בניסוי השני מצאה ממצאים המעידים על כך שטמון בניסוי סיכון בטיחותי, טבע התייחסה לדברים מיד. בהודעת מייל מיום 3.6.2007 (נספח 60 לתצהיר ד"ר קלינגר) כתב מר הורביץ ז"ל לד"ר אהרן שוורץ: "לאהרן שלומות, רצ"ב התכתבות עם מיכל שוורץ. לו גם הסיכון הוא אחד למיליון ראוי לבדוק זאת על ידי צד שלישי ואני מציע לעשות זאת ולקוות שזה יוכח כלא נכון. אלי". חוקרי טבע, הגם שהיו משוכנעים, כאמור, שאין בכך ולא כלום, החליטו בכל זאת להתייעץ עם פרופ' רות ארנון ועם פרופ' מיכאל סלע ממכון וייצמן (שני המפתחים של תרופת הקופקסון) ולפרוש בפניהם, בין היתר, את טענותיה של פרופ' שוורץ ואת תוצאות המחקרים שנערכו על ידי הפרופסורים רוטשטיין, גנדלמן וג'וליאן (סעיף 140 לתצהיר ד"ר קלינגר). גם פרופ' ארנון וגם פרופ' סלע לא חשבו שקיימת מניעה בטיחותית כלשהי מהזרקה יומית של התרופה לחולי ALS. פרופ' סלע המליץ לבדוק זרוע נוספת בתדירות מרווחת, אולם לא סבר שקיימת מניעה בטיחותית מביצוע הניסוי או מבדיקת זרוע בתדירות הזרקה יומית.

42. דומה שעיקר ה"אנרגיה" (כבר בכתבי הטענות) הושקעה סביב הניסוי של פרופ' רוטשטיין (על רקע הניסויים של פרופ' גנדלמן ופרופ' ג'וליאן).

המדובר בניסויים פרה-קליניים במולקולת ה- TV5010. מחלוקת התגלעה בין הצדדים בדבר מידת הדמיון או השוני בינה לבין "אחותה הבכירה", ה- GA. לטעמי היא מיותרת; הן הצדדים והן החוקרים לא נתנו להבדלים תשומת לב או משקל של ממש, בזמן אמת, בעת עריכת הניסויים, והתייחסו של שתיהן, לצורך האמור, כאל "קופקסון". הדבר אך טבעי, שכן ההבדלים המשמעותיים בין שתי המולקולות התבררו במלוא היקפם רק בשלבים מאוחרים יותר.

ובכן, הניסויים נערכו על-ידי שלושה מדענים – פרופ' רוטשטיין, פרופ' גנדלמן ופרופ' ג'וליאן, בשלוש מעבדות שונות. פרופ' רוטשטיין ביצע ניסוי בשני חלקים נפרדים (בראשון 35 עכברים; בשני 29), שבכל אחד מהם נבדקו מספר משטרי הזרקות. פרופ' גנדלמן ופרופ' ג'וליאן ביצעו כל אחד ניסוי אחד במספר משטרי הזרקה על קבוצת עכברים (פרופ' גנדלמן אף בדק מינונים שונים).

הניסוי של פרופ' רוטשטיין הסתיים ראשון. לאחר שהסתיים החלק הראשון של הניסוי פרסם פרופ' רוטשטיין תמצית של המחקר (נספח III לחוות הדעת הראשונה של ד"ר ספילקר) בה ציין כי תוצאתו הייתה שלילית, דהיינו כי התכשיר לא השפיע על מהלך המחלה בעכברים. בתמצית זו לא נרשם דבר בדבר השפעה מזיקה כלשהי.

החלק השני של ניסוי פרופ' רוטשטיין הסתיים בחודש מרץ 2005 לערך ובמועד זה העביר פרופ' רוטשטיין לטבע דוח הכולל את נתוני המחקר. בחלק זה של הניסוי נמצא כי תוחלת החיים הממוצעת של העכברים שקיבלו מינון של 75 מ"ג בתדירות שבועית (אחת מתוך שלוש תדירויות הזרקה שנבדקו) הייתה קצרה יותר מתוחלת חייהם של העכברים בקבוצת הביקורת, וכי ההבדל בין שתי הקבוצות היה בעל מובהקות סטטיסטית. על יסוד נתון זה ציין פרופ' רוטשטיין בדוח שהעביר לטבע כי הזרקה שבועית גרמה להאצת המחלה, אשר באה לידי ביטוי בקיצור תוחלת חייהם של העכברים.

43. טבע מצדה, לטענתה, ניתחה את הנתונים בזמן אמת ולא מצאה בהם עדות להאצת מחלה אלא הסיקה כי תמותת העכברים שנצפתה בניסוי זה היא תופעה אקראית. הסיבה למסקנתה הייתה העובדה שהממצא בדבר קיצור תוחלת החיים של העכברים בתדירות שבועית, לא היה הדיר; הוא התקבל רק בחלקו השני של הניסוי, בעוד שחלקו הראשון, שנערך באופן זהה, לא נמצא שום הבדל בין הקבוצות (נספח 16 לתצהיר ד"ר יולס). טבע סברה, שאילו דובר בתופעה מדעית אמיתית, היא חייבת הייתה להתרחש בשני חלקי הניסוי. עוד סברה טבע, כי הואיל שההבדל בין תוחלת החיים של העכברים שקיבלו זריקה בתדירות שבועית לבין תוחלת החיים של העכברים בקבוצת הביקורת היה הבדל של 8 ימים בלבד, מדובר בהבדל חסר כל משמעות קלינית, זאת גם לאור העובדה שסטיית התקן של קבוצת העכברים שקיבלו הזרקה שבועית עמדה על 11.3 ימים ואילו סטיית התקן של קבוצת הביקורת עמדה על 9 ימים. עוד הבחינה טבע בכך שקיצור תוחלת החיים שנצפה בקבוצת העכברים שקיבלה הזרקות שבועיות, לא היה תלוי משטר הזרקות ולא נצפה בקורלציה הגיונית כלשהי למשטר. טבע התחזקה בדעתה שמדובר בממצא אקראי גם בשל כך שלניסויים אלה קדמו מספר ניסויים פרה-קליניים קודמים שנערכו עם GA ושלא נמצא בהם אפקט מזיק.

עדי טבע העידו על כך. ד"ר קלינגר ציינה (בסע' 113 לתצהירה) כי "כנראה מדובר היה בתופעה אקראית, שכן היא לא הייתה תלויה במינון או בתדירות ההזרקות; ואף לא נצפתה בצורה הדירה בין המעבדות".
היא חזרה על הדברים גם בחקירתה הנגדית (עמ' 1791 לפרוטוקול): "... אני אמרתי שבגלל שלא הייתה הדירות ובגלל שלא ראו את זה בכל הקבוצות ובכל הניסויים, ובגלל, אז הייתה בכלל שאלה אם זה לא רעש של הניסוי או שזה, כי אם באמת היה משהו טוקסי, אתה צריך לראות שיש עלייה ב- toxicity ככל שאתה נותן את החומר יותר. ולא ראו את זה... אם החומר היה טוקסי, הוא היה צריך להרוג בכל הניסויים, והוא לא עשה את זה... לעומת זאת היו ניסויים שנעשו על-ידי לודולף ו- Proneuron עבדה עם לודולף, והיו אחרים שעשו ניסויים עם לודולף במודל הזה, ואף אחד לא דיווח לפני זה עם קופקסון על אקסלרציה של המחלה. אף אחד לא דיווח על הניסויים האלה שהייתה אקסלרציה...".
היא הוסיפה בהמשך (בעמ' 1794 - 1796 לפרוטוקול): "... גם ז'אן פייר ז'וליאן עשה את המודל בהזרקה שבועית. הוא עשה בדיוק את אותו פרוטוקול... ניסוי שז'אן פייר ז'וליאן עשה הוא היה ניסוי שבו זמן החשיפה היה ארוך יותר. עכשיו אם החומר הוא... טוקסי או משפיע ועושה אקסלרציה יותר גדולה למחלה, אז היית מצפה לראות את זה דווקא בניסוי אצלו, ששמה הזריקו יותר וזה היה ארוך. אז שם זה לא קרה. בניסויים האלה זה לא קרה. אצל גנדלמן זה קרה בחלק ובצורה שהיא לא dose-related. כשמשהו שהוא טוקסי אתה רואה שככל שאתה נותן יותר הוא צריך לגרום לטוקסיות יותר גבוהה... אצל רוטשטיין הוא עשה שני ניסויים. באחד זה קרה ובשני זה לא קרה. אז אתה שואל את עצמך, זה toxicity אמיתי? או שזה רעש?... במסגרת הדיונים כשהסתכלנו על הנתונים האלה לא ידענו להגיד האם ה- toxicity הזה הוא נובע מהחומר... האם זה הרעש של המערכת?... הרעש. יש לך וריאביליות. ולפעמים הוריאביליות יכולה לגרום לזה שזה ינוע לכאן או לכאן ".

גם ד"ר אהרן שוורץ העיד (עמ' 1599 לפרוטוקול) כי: "בניגוד לתזות התיאורטיות-היפותטיות האלה, אנחנו הסתכלנו על הממצאים של רוטשטיין, אנחנו לא ראינו בהם בעיה מבחינת ה- safety. פשוט לא. למרות מה שהוא אמר".

44. בחודש ספטמבר 2005, לאחר שפרופ' רוטשטיין סיים את שני חלקי המחקר, הוא פרסם סיכום נוסף של המחקר בכללותו (ללא התייחסות למחקרים של פרופ' גנדלמן ופרופ' ג'וליאן), וגם בסיכום זה (נ/15) כתב רק שלא הייתה לחומר השפעה על מהלך המחלה, מבלי שהתייחס להאצה כלשהי של המחלה. טבע מוסיפה ומציינת, כי ד"ר גורדון התייחס לניסוי הקליני המדובר עצמו בפרסומים מדעיים רבים, אשר נכתבו ופורסמו בעיצומו של הניסוי ואף לאחר שהניסוי כבר הסתיים, ולא מתח שום ביקורת על הניסוי ועל האופן שבו הוא נערך (נ/17 – עמ' 835 - 839 לפרוטוקול; נ/18 ו- נ/18א' – עמ' 842 - 856 לפרוטוקול; נ/19 – עמ' 857 - 859 לפרוטוקול; נ/21 – עמ' 872 - 874 לפרוטוקול).

בחודש יוני 2005 נמסרו לטבע תוצאות הניסויים הפרה-קליניים שנערכו במעבדתו של פרופ' גנדלמן (נספח 37 לתצהירה של ד"ר קלינגר). אף הוא, כרוטשטיין, השתמש במינון של 75 מ"ג, ועשה זאת בשלושה משטרים: הזרקות שבועיות, הזרקות דו שבועיות והזרקות חודשיות. תוצאות המחקר הראו שלא הייתה השפעה על מהלך המחלה באף לא אחד מהמשטרים הללו. אך טבעי הדבר, כך טבע, שממצא זה חיזק את המסקנה שהממצא שנצפה בניסוי של פרופ' רוטשטיין היה ממצא אקראי.

בחודש ספטמבר 2005 נמסרו לטבע תוצאות כמעט סופיות של המחקרים שנערכו במעבדתו של פרופ' ג'וליאן, אשר בדק שני משטרי הזרקה, חודשי ושבועי, זאת על מודל עכברי שבו המחלה מתפתחת באופן איטי יותר ונמשכת זמן רב יותר. תוצאות המחקר הראו כי לחומר לא היה שום אפקט על מהלך המחלה בכל משטרי ההזרקה שנבדקו.

45. טבע מפנה את תשומת הלב לכך, כי מלבד הניסויים של פרופ' מיכל שוורץ והפרופסורים רוטשטיין, גנלדמן וג'וליאן, נערכו ניסויים נוספים במודל עכברי של מחלת ה- ALS. בין היתר מדובר היה בשלושה ניסויים נערכו על ידי פרופ' לודולף, אחד מהם בשיתוף פעולה עם פרוניורון (הניסוי הראשון, שכונה בהליך המשפטי כניסוי Angelov, פורסם במאמר שצורף כנספח 31 לתצהיר ד"ר קלינגר; שני הניסויים הנוספים פורסמו במאמר שהוגש כנ/4). כן נערך ניסוי על ידי עמותת ALS-TDF (נזכר בחוות דעתו של ד"ר ספילקר שצורפה לתביעה). אין מחלוקת שבאף לא אחד מהם נצפה אפקט של האצה או החמרה. אמנם, כפי שמציין ד"ר ספילקר, לא נצפה בהם גם אפקט מיטיב.

טבע מוסיפה ומדגישה כי ד"ר גורדון ופרופ' גנדלמן המליצו להתקדם לניסוי קליני פאזה שניה בחולי ALS. הם עשו זאת למרות שבאותו זמן הם היו, לפחות לכאורה, מודעים היטב גם לתוצאות הניסוי של פרופ' רוטשטיין וגם לתוצאות הניסוי של פרופ' גנדלמן עצמו כמובן (נספח 33 לתצהיר ד"ר קלינגר). במסגרת מאמרם הפנו השניים לתוצאות הניסוי של פרופ' רוטשטיין, בהערת שוליים 8, שמפנה לסיכום אותו ניסוי, מכאן שהיו לכאורה מודעים לו. גנדלמן עצמו בוודאי היה מודע לניסוייו שלו. והנה, חרף ניסויים אלה, המליצו השניים, גורדון וגנדלמן, להתקדם הלאה ולערוך ניסוי קליני גדול יותר מזה שהם עשו, בחולי ALS עם GA.

כשנשאל ד"ר גורדון על כך ששותפו, פרופ' גנדלמן, הצטרף להמלצה לצאת בניסוי רחב היקף בבני אדם חרף הניסוי שערך הוא עצמו בעבר, השיב ש: Science is a funny thing"" (עמ' 806 לפרוטוקול). אינני סבור, כפי שב"כ טבע סוברים בסיכומיהם, כי העד התכוון לומר שהמדע הוא עניין "משעשע". יותר סביר שהתכוון לומר "מוזר", קרי: לאורך זמן, הנסיבות והמסקנות יכולות להשתנות.

במצב דברים זה, מדגישה טבע את ההזדמנות שניתנה לד"ר גורדון, בעת חקירתו הנגדית, להסביר את הפער בין "אזהרת רוטשטיין" כביכול, לבין "המלצת גורדון-גנדלמן". הרי אחת משתיים – או שהשניים לא היו מודעים לאזהרה, או שהיו מודעים, אך לא ראו לנכון לייחס לה משקל.

בעדותו של ד"ר גורדון בנקודה זו (עמ' 809 – 810 לפרוטוקול) הייתה התפתחות הדרגתית. תחילה, כאשר נשאל הכיצד המליץ להתקדם לניסוי קליני שלב II בבני אדם למרות שידע על מחקרו של רוטשטיין, ענה שהוא לא חושב שהוא ידע: "I don't think I knew". אלא שאז הופנה להערת שוליים 8 במאמרו שלו, שמפנה בדיוק לניסוי רוטשטיין, כפי שתואר ב- abstract מ- 26.9.05.

העד השתהה בתשובתו, עיין בניירותיו, ואז אנו מוצאים את מהלך הדברים הבא:
"ש: אתה מפנה שם, אני רק רוצה לציין לפרוטוקול שהעד לא ידע להגיד לאן הוא מפנה. לאחר עיון זמן ניכר בניירותיו, אתה מפנה לפרסום שנקרא, Haenggely, Perez, Rothstein, שם המאמר: Copaxone lacks efficacy in the G93A SOD1 transgenic ALS mouse: a dose-response analysis. Published on Ann Neu-rol 2005. התאריך של ה-Abstract הזה הוא 26/9/2005, שלושת רבעי שנה לפני הכנס. ואני נאלץ להתקדם, ד"ר גורדון. בחודש ספטמבר 2005 הגשתם את המאמר שלכם. הוא התקבל באופן סופי לפני סוף 2005. זה המאמר שהרגע לקחת עליו אחריות. אתם יודעים, גם אתה וגם גנדלמן שחתום שם לצידך, גם על התוצאות של רוטשטיין וגם על התוצאות של גנדלמן ואתם מפנים לרוטשטיין בהערת שוליים 8 ואתם ממליצים ללכת לניסוי קליני Phase II. איך זה מסתדר עם כל חוות הדעת שלך פה בתיק, לבית המשפט פה בישראל?
עו"ד מויאל-מאור: תן לו לקרוא אבל את המסמך. Let him read.
Dr. Gordon: This is, I mean, it's incorrect. This isn't the definitive article. This is an abstract, and so it's one more piece of information that we take onto account.
Data were mixed, but the definite article showing, and he doesn't mention toxicity here, he says – no effect. The article that showed negative effect, worsening, was published in '07. So this isn't the combined laboratory study, this is an abstract.
עו"ד לויצקי: וזאת הסיבה שאמרת לנו עכשיו שלא ידעת על המחקרים של רוטשטיין באותו זמן. אתה זכרת שראית את ה- abstract אבל חשבת ש- abstract זה לא נקרא שאתה יודע.
A: Yes, the abstract is different than the final article. That the drug is different, that this is one more piece of evolving information in science as I said before, that's how data goes. The data accumulate slowly and need to be interpreted in context. And so I think at this point we had a positive study and a negative study. This was not his final very strong article that you and I were discussing previously.
Hon. Judge: So it became strong only in 2007.
Dr. Gordon: That is correct.".

לגרסת טבע אפוא, עדותו זו של העד המרכזי של פרוניורון, ד"ר גורדון, משמיטה את הקרקע מתחת לכל הקונספציה שעליה מבוססת התביעה. הוא עצמו, לדבריו, לא ראה לנכון לתת משקל לממצאי רוטשטיין, כפי שהופיעו ונוסחו בסיכומי הניסויים שפורסמו לפני שנת 2007. מדוע שנדרוש זאת מטבע?
עוד העיד, ש"אזהרת רוטשטיין" הופיעה למעשה רק במאמר הסופי בשנת 2007. אין חולק כי ההחלטה בדבר היציאה לניסוי הקליני התקבלה הרבה קודם, בחודש פברואר 2006. שוב, שואלת טבע, על מה התרעומת?

46. טבע אף מבקשת לטעון כי סוף דבר מעיד על ראשיתו, שהרי לא נגרם כל נזק לחולים, הגם שהניסוי נכשל, כלומר, לא הראה הטבה.
אמנם, חוכמה שלאחר מעשה איננה רלוונטית ואיננה מועילה, בדרך כלל. כך, עצם כישלונו של הניסוי לא מלמדת על כך שלא הייתה לו הצדקה מדעית מלכתחילה (הלוואי וכל הניסויים הקליניים היו מצליחים; יהיה זה הוגן להניח שהתמונה שונה תכלית השינוי).

אציין כבר עתה, כי אין כל מקום לטענה, למצג או לרמזים בדבר אפקט שלילי כביכול שהיה לתרופה על חלק מן החולים שהשתתפו בניסוי, בחלק מן המדדים שנבדקו. טענה כזו מהווה הרחבת חזית שאין להתירה. ראשית, לא בא זכרה בכתב התביעה. שנית, אם נומר שתוצאות הניסוי התפרסמו בשנת 2008, לאחר הגשת התביעה, אזי היה מקום להעלות טענה זו בדרך של בקשה לתיקון כתב התביעה, או למצער במסגרת תצהירי העדויות הראשיות וחוות הדעת.
למעלה מן הצורך אעיר, כי, לטוב או לרע, לא נמצא כל שוני בתוחלת החיים של חולי ה- ALS אשר נטלו את תרופת הקופקסון בהשוואה לחולים שקיבלו פלצבו (נספח 15 לתצהיר ד"ר בסן). הניסוי בוצע ונוהל עד תומו, ולמרבה הצער נתן תשובה שלילית לשאלה המחקרית שהוצבה ביסודו באשר ליעילות שבטיפול במחלת ה- ALS בהזרקה יומית של קופקסון. אך עם זאת, בכל הקשור להיבט הבטיחות, ספק אם הוכח שהניסוי גרם למשתתפים בו נזק כלשהו. כאן המקום להזכיר כי הניסוי נוהל עד תומו תחת מעקב של ועדת מעקב בטיחות בלתי תלויה ( DSMB), שלא ראתה כל צורך להתערב בו במהלכו, ובוודאי לא להפסיק אותו. יתרה מכך, ועדת מעקב הבטיחות של הניסוי אישרה להמשיך לתת לחולים את התרופה בפרק הזמן שבין המועד שבו הסתיים הניסוי ועד המועד שבו פורסמו תוצאותיו, זאת במסגרת טיפול החמלה.

47. באשר לפרוטוקול הניסוי, טבע טוענת שההחלטה לבצע את הניסוי במינון 40 מ"ג בתדירות יומית התקבלה מתוך מטרה להגדיל דווקא את סיכויי ההצלחה של הניסוי, והתבססה על מחקר קליני פאזה II שנערך בחולי טרשת נפוצה, שהצביע על כך שפרופיל הבטיחות של GA במינון 40 מ"ג דומה לפרופיל הבטיחות של התרופה במינון 20 מ"ג. ממצאים שהתקבלו במחקר זה, נתנו אינדיקציה לכך שמינון 40 מ"ג עשוי לפעול מהר יותר ולהיות יעיל יותר ממינון של 20 מ"ג, ועל סמך ניסוי זה טבע אף החליטה מאוחר יותר לבצע ניסוי גדול יותר שכלל 1,000 חולי טרשת נפוצה שמטרתו הייתה להוכיח כי מינון של 40 מ"ג יעיל יותר ממינון של 20 מ"ג (נספח 50 לתצהיר ד"ר קלינגר). ד"ר קלינגר אף העידה בהקשר זה (בעמ' 1447 לפרוטוקול): " כב' השופט: זאת אומרת היתה יותר הצדקה לבצע עוד זרוע ב-dosage שונה ולא ב- frequency שונה? העדה: מבחינתנו? כן. כלומר, למה לחשוב ש, כי היה לנו למשל ניסוי ממש באותה תקופה, שגמרנו ב-MS, של 20 מול 40 מיליגרם, Phase II, שהראה ש-40 יותר טוב מ-20. זאת אומרת שהיה פה איזשהו dose response. עו"ד מויאל מאור: אתם עשיתם 40 מול 20, או 40 מול פלסיבו? ת: ניסוי Phase II היו 40 מול 20. וראינו שה-40 יותר טוב מ-20. אז היה דיון האם אנחנו הולכים עם 20, האם אנחנו הולכים עם 40, אם עושים dose response אז בוא נבדוק 20 מול 40 כדי לקבל מושג לגבי ה- dose".

עוד הפנתה טבע לכך (עמ' 13 לחוות דעתו של ד"ר ליבר), שלפי אחת הגישות המקובלות בפיתוח תרופות, בניסוי קליני שנועד לבדוק את היתכנות הטיפול, מקובל לבדוק את המינון הגבוה ביותר אשר ידוע כמינון בטוח ונסבל היטב.

48. באשר לחובת מסירת המידע הרלוונטי לכל הגורמים הרלוונטיים, גם כאן טוענת טבע שלא נפל כל פגם בהתנהלותה. במסגרת תהליך התכנון של הניסוי טבע עדכנה את יועציה בדבר כישלון מחקרי רוטשטיין, גנדלמן וג'וליאן, שתוארו לעיל, אולם לאור מגבלות המודל הפרה-קליני, לאור העובדה שמדובר במחקרים שנערכו בתדירות הזרקה נמוכה יותר, ובהתחשב בכך ש- 5010TV התגלה כחומר בעל פרופיל בטיחות בעייתי, לא סברו היועצים שיש לנתון זה רלוונטיות כלשהי לניסוי עם GA (נספח 51 לתצהיר ד"ר קלינגר; עדותו של פרופ' לודולף, עמ' 2447 – 2448 לפרוטוקול).

פרופ' קודקוביץ העידה, כי טבע דיווחה ליועציה על כישלון המחקרים שבוצעו על ידי פרופ' רוטשטיין (עמ' 2793 – 2794 לפרוטוקול). היועצים החיצוניים נטלו חלק מלא בתהליך התכנון של הניסוי ובניית פרוטוקול המחקר. חלקם (האירופאים) נטלו בהמשך חלק במחקר עצמו. טבע העבירה להערותיהם תקציר של הפרוטוקול וכן את הפרוטוקול המלא, והם נתנו את הערותיהם למסמכים אלה. במהלך תקופה של מספר חודשים נערכו דיונים מקצועיים רבים בנוגע לאופן התכנון של הניסוי ולפרמטרים השונים שלו, בשיחות ועידה רבות שהתקיימו בין טבע לבין יועציה. בין כל המומחים הייתה תמימות דעים שמדובר בניסוי ראוי, ואף אחד לא סבר כי יש מניעה כלשהי מעריכתו. פרופ' נייג'ל לי ציין כי תקציר פרוטוקול הניסוי "looks very good" (נספח 52 לתצהיר ד"ר קלינגר); פרופ' רוברט מילר ציין אף הוא כי התקציר "looks very good" והעביר מספר הצעות מינוריות לתיקון (נספח 53 לתצהיר ד"ר קלינגר); פרופ' קודקוביץ מסרה כי פרוטוקול הניסוי המלא "is in great shape" וסימנה על גבי הפרוטוקול מספר הערות (נספח 54 לתצהיר ד"ר קלינגר).

מוסיפה טבע וטוענת, כי ד"ר גורדון ופרופ' הירושי מאוניברסיטת קולומביה סברו אף הם כי מדובר בניסוי ראוי ומוצדק, אך עם זאת המליצו להוסיף לניסוי עוד זרוע, שתבדוק גם את ההשפעה של תדירות הזרקה מרווחת יותר. ד"ר גורדון אף ציין כי לניסוי אין כוח סטטיסטי לזהות הבדל של פחות מ- 30% בין קבוצת הביקורת לקבוצת הטיפול, ולכן הוא המליץ לשנות את כוחו הסטטיסטי של הניסוי, על מנת שיזהה גם הבדלים קטנים יותר בין שתי הקבוצות ולשנות את מתווה הניסוי. הערות אלה של ד"ר גורדון ופרופ' הירושי עלו לדיון בזמן אמת בפני חברי ה- CAB, נערך לגביהן דיון מקצועי, ובסופו של דבר הוחלט להתמיד עם התכנון המקורי ולהשאיר את כוחו הסטטיסטי של הניסוי כמתוכנן (פרופ' מיניג'ר, החוקר הראשי של הניסוי, אף הדגיש כי הכוח הסטטיסטי נבדק ונמצא נכון (נספח 56 לתצהיר ד"ר קלינגר).

49. באשר לאפשרות של הוספת זרועות לניסוי, טבע טוענת כי בחירה של מספר זרועות טיפול הייתה כרוכה או בהקטנת כמות המשתתפים בכל זרוע, באופן שפוגע בכוחו הסטטיסטי של הניסוי ובתקפות תוצאותיו, או בהגדלה משמעותית בכמות המשתתפים הכוללת בניסוי, באופן שהיה מייקר את עלויות הניסוי בצורה ניכרת לפני שהוכחה היתכנות קלינית. לשיטתה, מאחר שהתוצאות הפרה-קליניות לא היו חד משמעיות, היא העדיפה לבצע תחילה בדיקת היתכנות במינון ובתדירות הידועים כבר כאפקטיבים וכבטוחים בטיפול במחלה נוירודגנרטיבית אחרת (טרשת נפוצה), מה גם שעל מנת להשיג תוצאות בעלות תקפות סטטיסטית, ניסויי שלב II רבים במחלה זו תוכננו באופן דומה, כניסויים הכוללים זרוע טיפול אחת וזרוע ביקורת (סעיף 3 לתצהיר ד"ר בסן). גם באשר לכוחו הסטטיסטי של הניסוי, סוגיה זו נבחנה בעיון על ידי סטטיסטיקאים וחברי הועדה הקלינית המייעצת, ולאחר שעברו על כל הנתונים הרלוונטיים ועל מאגרי המידע הרלוונטיים, גם מומחי ה- CAB הגיעו למסקנה שהניסוי תוכנן כראוי. פרופ' קודקוביץ ציינה בחוות דעתה כי ניסויים קליניים רבים במחלת ה- ALS מתוכננים באופן שבו יהיה להם כוח סטטיסטי לזהות הבדל של 30% בין הקבוצות; הבדל של 15 – 20 אחוזים אינו מקובל בניסויי פאזה שניה, אלא רק בשלישית, בין היתר בגלל ששיעור כזה מצריך מספר עצום של חולים (500 בכל זרוע, כפי שאישרה גם ד"ר יולס, עמ' 148 לפרוטוקול).

50. כפי שכבר ניתן היה להבין, עמדתה של פרוניורון שונה בתכלית. אבחן אותה, באותן נקודות שיש לעשות כן לטעמי, ואגיע למסקנות.

פרוניורון מדגישה, ובצדק רב, את ההשקעה הרבה שהושקעה בפרה-קליניקה לאורך שנים, שכעת טבע מבקשת לייחס לה משקל נמוך ביותר, אם בכלל. כך, היא מראה שלצורך הגעה לניסוי קליני מתוכנן היטב נבנתה על ידי טבע, בשיתוף מלא עם פרוניורון, תכנית מחקר ופיתוח רב שנתית שכללה ביצוע ניסויים פרה-קליניים בכמה מחלות במקביל ובמודלים פרה-קליניים שונים ומגוונים. הצדדים לא סברו כי ניתן לעשות קיצור דרך ולהקיש מהטיפול המקובל ב- MS לטיפול הדרוש ב- ND. אחרת, לשיטתה של טבע, ניתן היה "לקצר דרך" כבר מזמן, ולדלג ישירות לניסוי קליני! לכן, כמקובל, מרכז הכובד הושם על הגעה לניסוי הקליני לאחר בחינת היתכנותו באמצעות ניסויים פרה-קליניים. בהתאם לאמור, הצדדים השקיעו כחמש שנות מחקר, שבמהלכן בוצעו שלל ניסויים פרה-קליניים, במטרה ברורה ומובהקת כי אלה ישמשו הבסיס לפיתוח המסחרי. הניסויים הפרה-קליניים בוצעו על ידי טבע, כמו גם במעבדות במכון ויצמן ובפרוניורון, וזרימת המידע בין הצדדים הייתה, בדרך כלל, מלאה (פירוט נרחב של תוצאות ניסויים אלה, והמסקנות המשותפות שהוסקו בהסתמך עליהם, מצוי בסע' 32 - 53 לתצהיר יולס, בסע' 18 - 34 לתצהיר פרופ' שוורץ ובסע' 42 - 46 לתצהיר נמרודי).

51. פרוניורון הראתה, כי בניסויים הפרה-קליניים שבוצעו במודלים של ND התברר שהאפקט המיטיב של הקופקסון תלוי במספר משתנים, ביניהם זמן ההזרקה ביחס לזמן היווצרות הנזק, המינון ומשטר ההזרקה. כך למשל, בעניין משטרי הטיפול, נמצא כי הזרקות בודדות במרווחים גדולים יחסית (בין שבוע לחודש) בין הזרקה אחת לשנייה שמרו על האפקט המיטיב, בעוד שבמשטר הטיפול היומי, האפקט המיטיב אבד (הניסויים הפרה-קליניים שבוצעו בהמשך עם הנגזרת הגבה מולקולרית הובילו לממצאים דומים; נמצא, כי לתכיפות ההזרקה יש חשיבות רבה, כאשר הזרקות תכופות הביאו לביטול האפקט הנוירופרוטקטיבי במודלים למחלות ND). למעשה, הצדדים הגיעו למסקנה משותפת שעל פיה, בשונה ממשטר הטיפול היומי הנהוג ב- RRMS, המשטר היומי אינו יעיל במחלות ND (נספח 8 לתצהיר ד"ר יולס, סיכום פגישה שנערך על ידי ד"ר אהרון שוורץ). כך, אפילו ערב קבלת ההחלטה על ביצועו של הניסוי הקליני נשוא התביעה, שבה טבע וציינה במסמכיה הפנימיים (ת/11, שקף 10) כי המשטר היומי אינו מועיל, והוא נחות לעומת השבועי או החודשי (ד"ר שוורץ אף אישר זאת בעדותו, עמ' 1578 לפרוטוקול).

52. התוצאות בכל אותם ניסויים לא היה בהן כדי להוביל את הקהילה המדעית (כמו גם את טבע עצמה) למסקנה כי יש לזנוח את המודל הפרה-קליני. נהפוך הוא: למודל ניתן מקום מרכזי. ניתן להפנות למאמרים שנכתבו על ידי העדים מטעמה של טבע, פרופ' לודולף (ת/69, ת/70) ופרופ' קודקוביץ (נספח 15 לתצהיר ד"ר יולס), המדגימים את החשיבות הרבה שהקהילה המדעית מייחסת לפרה-קליניקה, ובפרט בהוכחת היתכנות אמינה במודל העכברי של המחלה כתנאי לעריכתם של ניסויים קליניים. מנגד, מחברי המאמרים מדגישים את החשיבות הרבה שבפרסום ממצאים שליליים במודל, על מנת לאפשר לקהילה המדעית ללמוד מהם ולמנוע התקדמות לניסויים קליניים לשווא. התוצאות במודל חשובות אפוא הן כאשר המדובר בתוצאות חיוביות (אז יש לבוחנן בקפידה לפני שעוברים לקליניקה בהסתמך עליהן) והן כאשר המדובר בתוצאות שליליות (אז יש לפרסמן ברבים ולדאוג כי הקהילה המדעית תיוודע אליהן, על מנת למנוע ניסויים קליניים כושלים). בהקשר זה ראו גם עדותו של פרופ' לודולף, עמ' 2404 – 2405 לפרוטוקול (יוער, כי חשיבותו של המודל הודגמה גם באמצעות העובדה שהתגלתה במהלך חקירתו של פרופ' לודולף, שעל פיה הוא מוציא אל הפועל ניסוי קליני בחולי ALS, עם תרופת הרסג'ילין, וזאת בהסתמך על הניסוי הפרה-קליני החיובי שערך עם חומר זה - ת/71; עמ' 2399 - 2400 לפרוטוקול).

ראיות אלה (ונוספות) מוכיחות כי המודל הפרה-קליני ב-ALS חשוב ומשמעותי. יתרה מכך, טבע לא הציגה שום דוגמא מהימנה לניסוי קליני ב- ALS שהחל חרף קיומה של מסקנה בדבר כישלון הטיפול במודל הפרה-קליני. לפיכך קל להבין מדוע, בזמן אמת, טבע עצמה הזמינה ומימנה את הניסויים במודלים הפרה-קליניים ל-ND במודל שנערכו עם קופקסון ועם הנגזרת במעבדותיהם של פרופ' לודולף (הניסוי הראשון), פרופ' רוטשטיין, פרופ' גנדלמן ופרופ' ג'וליאן, בעלות שנאמדה על ידי ד"ר שוורץ בחקירתו בכמיליון דולר (עמ' 1585 לפרוטוקול).
פרופ' שטיינר אף אישר בעדותו שלא יוצאים לניסוי פרה-קליני "סתם" (עמ' 2003 לפרוטוקול): "כב' השופט: הדעת הרי נותנת שלא יוצאים לניסוי פרה-קליני סתם. זה מבזבז זמן וזה עולה כסף ואף אחד לא רוצה לעשות את זה. עכשיו, ברגע שעשו את זה הייתה לזה איזושהי תכלית. אם התוצאות חיוביות, יש להניח שהן תובאנה בפני הועדה. אם התוצאות לא חיוביות, מדוע לא להביא ולהגיד, בצירוף הסבר – אני לא נרתע מזה? ת: קיבלתי".

אוסיף, כי מסמכים פנימיים של טבע מצביעים על כך שהנחת העבודה של טבע הייתה כי ההחלטה אם לצאת לפיתוח קליני ב- ALS אם לאו, תלויה בתוצאות הניסויים הפרה-קליניים (ת/20, ת/23, נספח 13 לתצהיר ד"ר קלינגר בשקף 9, ת/40 בעמ' 92).

53. דומני שלא ניתן לחלוק על כך, שהפרה-קליניקה במודל ה- ALS הצביע על כישלון (גם אם נניח בצד כרגע את הטענה בדבר החמרה). עדי טבע הודו בכך, אך הוסיפו כי הדבר לא היווה את השיקול הבלעדי או העיקרי, וכי לגיטימי היה לזנוח אותה ולעבור ישירות לניסוי קליני.

אם כך הם פני הדברים, לא ברור כיצד לא העלתה טבע טענה זו בפה מלא וללא כחל ושרק בזמן אמת. תחת זאת, טבע טענה בפני וועדת הבדיקה, כי ההחלטה לצאת לניסוי הקליני נתמכה במחקר הפרה-קליני שבוצע על-ידי פרופ' לודולף (נספח 14 לתצהיר נמרודי); בכתב ההגנה טענה כי נתוני המודלים הפרה-קליניים "לא היו חד משמעיים"; לחולים היא כתבה, בטופס ההסכמה מדעת (ת/59, ת/60), כי היו "מספר מבחנים שהראו השפעות חיוביות"; לרשויות ולחוקרים היא כתבה, בעלון לחוקר (נספח 33 לתצהיר ד"ר יולס), כי קיימים מספר ניסויים פרה-קליניים חיוביים אל מול מספר ניסויים שליליים, כאשר בגוף המסמך מתואר באריכות דווקא הניסוי "החיובי" הראשון של פרופ' לודולף ובהמשך נכתב בלקוניות כי יתר הניסויים היו לא קונסיסטנטיים ולא הראו שיפור סיגניפיקנטי. הרושם הכללי שנוצר הינו שבהחלט יש ממצאים חיוביים אך הם לא תמיד חוזרים על עצמם, כך שאינם לגמרי בטוחים.

54. פרוניורון מבקשת לקבוע, שדי בכך שהפרה-קליניקה הצביעה על העדר יעילות כדי להגיע למסקנה שמדובר בניסוי שאיננו מתוכנן היטב. אשאיר סוגיה זו "פתוחה", ולו מהטעם שמדובר במחלה כה קשה, ולפיכך לא הייתי פוסל על הסף, בכל מקרה, אפשרות ליציאה לניסוי קליני גם ללא פרה-קליניקה חיובית.

55. השלב הבא בטיעוני פרוניורון מבקש להוכיח, שהפרה-קליניקה, לא רק שלא הייתה חיובית, אלא אף הציבה "תמרורי אזהרה", בעיקר בדמותם של הניסויים של פרופ' רוטשטיין וחבריו ושל פרופ' שוורץ. את עמדת טבע באשר לכך פרטתי לעיל. פרוניורון דוחה עמדה זו מכל וכל.

כמפורט כבר לעיל, בשניים מתוך שלושת הניסויים (במעבדותיהם של פרופ' רוטשטיין ופרופ' גנדלמן), בשני זנים שונים של המודל, נמצא אפקט של החמרת המחלה. החוקרים, ובראשם פרופ' רוטשטיין, קבעו לפיכך, במאמר שסיכם את ניסוייהם, כי יש לבחון בקפידה את הסיבה לתופעה המטרידה וכי אין להתחיל בניסויים קליניים בנגזרת ובחומרים דומים לה (וברור שהכוונה גם ל- GA) עד שלא יוגדרו התנאים האופטימליים לכך.

הוכח כי טבע ידעה על כך עוד לפני שהניסוי הקליני החל, בניגוד לרושם שניתן היה לקבל, למשל מחקירתו הנגדית של ד"ר גורדון, שתוארה לעיל. החלק השני של ניסוי פרופ' רוטשטיין הסתיים בחודש מרץ 2005 לערך ובמועד זה העביר פרופ' רוטשטיין לטבע דוח הכולל את נתוני המחקר (ד"ר קלינגר מודה בכך בעדותה, עמ' 1466 לפרוטוקול). גם כאן מסתבכת טבע בשני טיעונים חלופיים, שאינם יכולים לדור בכפיפה אחת: קודם כל – "לא קיבלנו"; שנית – "חשבנו שמדובר בממצא אקראי". הדברים אינם מתיישבים כמובן; עצם העלאתם של שני הטיעונים הסותרים מלמדת על קלישותם של שניהם גם יחד.

כאן המקום להזכיר גם, כי לפני תחילתו של הניסוי הקליני הוחלפה בין טבע לפרופ' רוטשטיין התכתבות ענפה, וכן הועברו לעיונה של טבע טיוטות המאמר, כך שטבע ידעה היטב מהי עמדת החוקרים באשר לממצאיהם. טבע ניסתה לשנות את המסקנה בדבר האצת המחלה, אך פרופ' רוטשטיין עמד עליה, תוך שהוא מבהיר כי אין אפשרות להתעלם מהממצאים שנצפו. הוא גם לא קיבל את עמדת טבע שביקשה להרחיק ולהבדיל בין הנגזרת לבין ה-GA והסביר כי יש לקרוא את תוצאות ניסוייו בקונטקסט רחב, הכולל את מולקולת ה- GA על נגזרותיה (ראו למשל ת/30 ו- ת/4). אגב, למעלה מן הצורך (שכן הדבר לא נטען כלל בכתב ההגנה) אעיר, כי הטענות שהעלתה טבע כנגד תקפות מסקנותיו של פרופ' רוטשטיין לא הוכחו; טיעונים שונים שהעלו בדיעבד פרופ' שטיינר או פרופ' קודקוביץ לא עמדו במבחן, ובכל מקרה, לא נשקלו ולא הועלו בזמן אמת, בעת קבלת ההחלטות.

56. ניתן אפוא לקבוע כי ניסויי פרופ' רוטשטיין היוו "תמרור אזהרה", שצריך היה להרתיע את טבע מלהמשיך בתכנון הניסוי הקליני ולעכבו, כהמלצת פרופ' רוטשטיין, לשם עריכת ניסויים ובירורים נוספים.

מסקנה זו, בדבר משמעות "אזהרת רוטשטיין", מייתרת את הדיון בדבר "תמרורי האזהרה" הנוספים – ניסוייה של פרופ' שוורץ. אעיר רק זאת: הם אמנם היו מקיפים הרבה פחות, וגם אם טבע חשדה כבר אז שהם נגועים באינטרסנטיות (טענה שלא הוכחה), בוודאי שלא היה בהם כדי לעמעם את מסקנות רוטשטיין, אלא רק להיפך. לו רק בשל בכירותה של פרופ' שוורץ והמוניטין שלה, מידת הסבירות והזהירות חייבה את טבע לעשות כל שלאל ידה על מנת לברר היטב את הדברים. עמד על כך גם ד"ר גורדון בחקירתו, עת הבהיר כי אם הייתה ניגשת אליו מדענית כפרופ' מיכל שוורץ ומתריעה על כך שבידיה מידע שלילי, לא היה מתחיל בניסוי קליני (עמ' 739 – 740).
עוד אציין כי פרופ' לודולף אישר, כי ממצאים בדבר האצת מחלה מצריכים העמקת הבירורים בדבר הסיבות לכך (עמ' 2432 לפרוטוקול).

57. אדגיש, כי טבע לא גילתה לחברי ה- CAB את סיכום הניסוי שערך פרופ' רוטשטיין. הוכח, כי ממצא זה כבר היה בידי טבע בעת כינוס ה- CAB (עדות ד"ר קלינגר, עמ' 1306 – 1309 לפרוטוקול), וזאת בניגוד לנטען על ידי טבע בעבר (סע' 121 לכתב ההגנה וסע' 111 לתצהיר ד"ר קלינגר) כאילו ממצאי ניסויי רוטשטיין נודעו לטבע רק לאחר כינוס ה- CAB. שוב, אם המידע זניח ואקראי, מדוע לטעון בכתב ההגנה שהוא גולה מבעוד מועד לחברי ה- CAB? אין זו אלא שהטענה מוכיחה שהיו לדברים רלוונטיות. לאור אי גילוי זה, אין לתת משקל של ממש ל"המלצת" חברי ה-CAB (ככל שניתנה) להמשיך בתכנית הפיתוח הקליני ללא קשר לתוצאות הפרה-קליניות. ד"ר קלינגר הודתה כי גם למיטב הבנתה, המלצת ה- CAB לא התייחסה למקרה שבו יתברר כי הטיפול האיץ את המחלה (להבדיל ממצב של העדר אפקט מיטיב) (עמ' 1235 לפרוטוקול). ואכן, כפי שהעיד ד"ר גורדון שהיה חבר ה- CAB, מידע כזה, אילו היה נמסר, היה מהווה מבחינתו "משנה משחק" (game changer) (עמ' 779 לפרוטוקול).

נתוני הניסויים של פרופ' רוטשטיין ופרופ' שוורץ אף לא הוצגו באופן ברור ומפורט לוועדת מעקב הבטיחות, כך שאין לתת משקל לכך שזו לא הורתה על הפסקת הניסוי הקליני. עוד אזכיר, כי וועדת הלסינקי סברה כי בכל מקרה יש ליידע את החולים על תוצאות ניסוייה של פרופ' שוורץ, אך החלטתה לא קוימה (ת/75; דו"ח וועדת הבדיקה).

58. באשר לפן הקליני. כזכור, טבע תלתה את יהבה (בהליך שלפניי) בניסוי גורדון-גנדלמן, כהצדקה ליציאה לניסוי רחב היקף, למרות הפרה-קליניקה הלא מעודדת (לשון המעטה). לא מצאתי בטיעוני טבע טיעון משכנע בנוגע לניסוי אחר, ניסוי רחב היקף שטבע ערכה בראשית שנות ה- 2000, במתן יומי של קופקסון לחולי טרשת נפוצה מסוג PPMS (שבו הרכיב הנוירודגנרטיבי משמעותי בהרבה מזה הקיים בתת-סוג ה- RRMS). ניסוי זה נכשל.

מנגד, ניסוי גורדון-גנדלמן היה ניסוי אקדמאי קטן-היקף, שלא ניתן לחלץ ממנו תובנות קבילות לענייננו (ראו הודאת ד"ר בסן, עמ' 2560 לפרוטוקול), מה גם שהחוקרים שערכו את הניסוי קבעו כי דווקא הזרוע שטופלה במשטר מרווח הייתה עדיפה על פני הזרוע שטופלה במשטר יומי. אפילו ד"ר גורדון בעצמו, שבחר להעיד בתיק זה דווקא מטעם פרוניורון, המעיט במשקל שיש לתת לניסוי שלו, בוודאי לאחר תוצאות הפרה-קליניקה (עמ' 754 – 758 לפרוטוקול); מצב דברים זה מדבר בעד עצמו.

גם הסברי טבע בדבר ההצדקה להכפלת המינון המקובל מ- 20 מ"ג ל- 40 מ"ג (תוך סטייה מניסוי גורדון-גנדלמן) כמוהם כניסיון לשמור יין בחבית שבורה. הניסוי שנערך ב- GA 40 מ"ג בחולי MS לא יכול היה לגשר על היעדר הניסיון הקליני עם חולי ALS; המדובר בניסוי קטן, בחולי RRMS שמאפייניהם שונים בתכלית מחולים במחלת ה- ALS, לטובת הראשונים; הניסוי ארך 9 חודשים בלבד, ותוצאותיו לא הצדיקו העדפת המינון הכפול.

אין תמה אפוא שוועדת הבדיקה הסיקה (בעמ' 6 לדו"ח): "הצגת תוצאות מחקר זה (ניסוי גורדון) בפני המשתתפים הפוטנציאלים כמעיד על בטיחות הקופקסון הנו מטעה היות ומשטר ההזרקות היה שונה מהותית. בנוסף הערכה והתועלת לעומת הסיכונים במחקר PHASE II מבוססת על הנסיון שהצטבר בטיפול בקופקסון הטרשת נפוצה בלבד. ניוון שרירים וטרשת נפוצה הנן מחלות שונות והמצג לפיו הנסיון בקופקסון במהלך השנים יכול כשלעצמו לבסס את תנאי הבטיחות לא הבהיר דיו שמדובר במצבי מחלה שונים" .

למעשה, גם פרופ' הרשקו, עת נשאל על ההיגיון שבשימוש ב- 40 מ"ג, השיב: "ש. קודם שאלתי אותך על המינונים. ת. כמדען עכשיו, לא כ, כשאתה שואל שאלה אחת אתה לא מכניס שני נעלמים, ולדעתי ההחלטה של גם לבדוק במחלה שעוד לא נבדק וגם לשנות את המינון המקובל היא לא הייתה החלטה חכמה" (עמ' 2982 לפרוטוקול).

59. בכלל, היקפו המצומצם יחסית של הניסוי (זרוע אחת), בנסיבות אלה, מוקשה בעיניי, במיוחד שעה שטבע עצמה ערכה ניסוי ב- ALS, בתרופת הטלמפנל, שתוקצב בתקציב כפול מזה שהוקצב לניסוי נשוא התביעה, כלל 650 חולים ושתי זרועות טיפוליות (לעומת 366 חולים וזרוע טיפולית אחת בלבד בניסוי נשוא התביעה) ותוכנן לזהות אפקטים בשיעור של 15% - 20% (לעומת 30% בניסוי נשוא התביעה).

בכל הכבוד, לא ניתן לאחוז במקל בשני קצותיו: אם התוצאות הפרה-קליניות אינן משכנעות וההיתכנות הקלינית לא ברורה, אזי או שלא יוצאים לניסוי כלל או שיוצאים לניסוי מקיף יותר, אופטימלי יותר, כולל אופציות מוכרות יותר, על מנת לשפר את סיכויי ההצלחה.

הגעתי אפוא למסקנה, כי טבע קיבלה החלטה מקצועית שגויה, ויצאה לניסוי יעילות שאיננו מתוכנן היטב, מאחר שהיה עליה לתת משקל גדול יותר לממצאים הפרה-קליניים ולהוסיף ולברר את משמעותם, בטרם יציאה לניסוי קליני.
למצער, בהתחשב בעקרון תום הלב והתכלית החוזית המשותפת, היה על טבע לערוך ניסוי מיטבי, ולפיכך לא הייתה הצדקה לצאת לניסוי דווקא במשטר יומי (ולא מרווח יותר) ודווקא במינון של 40 מ"ג, במיוחד כשזו הייתה הזרוע האחת והיחידה.

ביטול ההסכם

60. כאמור בפתח הדברים, אי עמידה של טבע בתנאי של עריכת ניסוי יעילות מתוכנן היטב מקנה לפרוניורון את הסעד של הבאת ההסכם לידי סיום.

ביום 27.2.2006 נודע לפרוניורון על החלטת טבע לצאת לניסוי. באותו יום התקיימה במשרדי טבע פגישה בהשתתפות מנכ"ל פרוניורון באותם ימים, מר ניר נמרודי (שנתן תצהיר והעיד על נסיבות הפגישה) ומר דייל מילר, יו"ר מועצת המנהלים של פרוניורון, שהגיע מארה"ב. אין חולק כי הפגישה נקבעה לצורך השלמת המשא ומתן שהתנהל בין הצדדים באותה עת, שעניינו דחיית המועד לביצועו של הניסוי הקליני כנגד השקעה כספית של טבע בפרוניורון. לתדהמתם הרבה של השניים, הודע להם אז על הניסוי, ועל המבנה שלו, פירוט שרק הגביר את תדהמתם; אנשי טבע אף הודיעו להם שההחלטה היא סופית ובלתי ניתנת לשינוי (סע' 47 - 51 לתצהיר נמרודי ועדותו בעמ' 1177 לפרוטוקול).

ד"ר יולס הסבירה במהלך חקירתה הנגדית את הלך הרוח בפרוניורון באותה עת (עמ' 54 לפרוטוקול): "טבע לקחה החלטה, צריך היה להביע במלוא התקיפות את מה שפרוניורון חשבה... אני לא הייתי צריכה לספר לאהרון שוורץ שזה לא עובד ביומי. הוא יודע. הוא סיכם לכל אורך הדרך. כולם ידעו. כולנו היינו על אותו path, היינו באותן הבנות. תמיד. כל הזמן, ידענו. לא היה שום דבר חדש לבוא ולהגיד לו. הוא ידע הכל. הוא ידע שזה לא עבד ב- ALS, הוא ידע אפילו יותר ממה שאני ידעתי. הוא ידע שזה החמיר עם ה- high molecular weight את המחלה בשתי מעבדות בלתי תלויות ואנחנו לא ידענו. הוא ידע שזה לא עובד ביומית באף מודל שעשינו. הוא ידע הכל. והוא לקח החלטה בלי שום התייעצות. כלומר, היה ברור שההחלטה הזאת נלקחה בשביל שום סיבה שהיא מעשית. כלומר, היו לו אלף סיבות, אני לא רוצה כרגע להגיד לו את הסיבות, יש לי את המחשבות שלי. אבל ברור שהסיבה לא היתה כי זה ההחלטה הכי נכונה לקדם את הפרויקט. זו היתה החלטה שקברה את הפרויקט. לא היה שום סיכוי שבעולם להביע את דעתנו בנחרצות מול טבע. ואחר-כך ראינו גם את ההתנהלות, למרות שאנחנו מיד אמרנו, שום דבר לא עזר וגם היום לא עוזר, טבע החליטה והיא ככה הולכת וייקוב הדין את ההר ולכן לא היה דבר אחר לעשות חוץ מבמיידית להביע אפילו שפרוניורון מסכנה והיה מה היא תעשה ואיך היא זה, עדיין הכי חשוב שאנחנו לא נהייה חלק מההחלטה הזאת. זו היתה החלטה מזעזעת".

61. ואכן, ביום 5.3.2006 שלחה פרוניורון לטבע הודעה מפורטת ומנומקת על ביטול ההסכם מחמת הפרתו היסודית הצפויה בשל הניסוי שתוכנן להתבצע בחודש אוקטובר 2006 (נספח 9 לתצהיר נמרודי). ההודעה פירטה את כל הסיבות לחוסר ההצדקה לצאת לניסוי כזה (ניסוי רוטשטיין לא הוזכר, מאחר ותוצאותיו לא היו ידועות אז לפרוניורון).

אינני מקבל את טענתה של טבע (שהועלתה רק בדיעבד), שלפיה הודעת הביטול נשלחה אליה שלא כדין כביכול, שכן, בין היתר, לא ניתנה לה ארכה לתיקון ההפרה, כמצוות סעיף 4.1.5 להסכם. לא היה כל טעם במתן ארכה, לאור העמדה הנחרצת והחד-משמעית. יתרה מכך, לאחר שיגור ההודעה התנהלה פרוניורון בפועל באופן שמאפשר לטבע לחזור בה מן ההחלטה (הצעה לנהל גישור בניו-יורק; קיום פגישה בין נמרודי לאלי הורביץ ז"ל, נספחים 11 – 12 לתצהיר נמרודי), אך ללא הועיל. מהתנהלות זו ברור, שלו טבע הייתה חוזרת בה מכוונתה לבצע את הניסוי במתכונת שהציגה, הייתה פרוניורון מוחלת על ההפרה הצפויה וחוזרת למתכונת של שיתוף פעולה.

מכל מקום, עם הגיע מועדו של הניסוי, שלחה פרוניורון לטבע הודעת ביטול נוספת, ביום 3.10.2006 (נספח 10 לתצהיר נמרודי), השבה ומפרטת את אותם נימוקי ביטול. במועד זה בוודאי שכבר לא היה כל טעם לתת לטבע ארכה לתיקון ההפרה.

אני קובע אפוא כי ההסכם הובא כדין לידי סיום בידי פרוניורון, וכי על טבע היה להשיב לה באופן מידי את הטכנולוגיה והקניין הרוחני. משלא עשתה כן עד היום, עליה לעשות כן לאלתר.

סוף דבר

62. סיכומם של דברים. הגעתי למסקנות הבאות:

א. שני הצדדים להסכם, בהתוותם אבן-דרך חוזית אפשרית של עריכת ניסוי "מתוכנן היטב", התכוונו, בראש ובראשונה, לניסוי ראוי, מהבחינה האובייקטיבית, בהתאם לדין ולנורמות המדעיות המקובלות.
ב. דרישה אינהרנטית בכל מערכת יחסים חוזית, תהא כוונת הצדדים ופרשנותם את מונחי ההסכם אשר תהא, היא דרישת תום הלב. חזקה היא כי תכלית הסכם היא להשיג תוצאות סבירות והגיוניות, אשר גם עולות בקנה אחד עם היגיון כלכלי ועסקי. דרישת תום הלב משמעותה כי בעל הזכות צריך להפעיל את זכותו ביושר ובהגינות. תום הלב אינו מחייב את בעל הזכות להתעלם מהאינטרס העצמי שלו. מכוח עקרונות אלו, ראוי לראות את הביטוי "ניסוי מתוכנן היטב" במובן רחב יחסית, כך שיהלום הן את הנורמה המדעית והן את זו החוזית.

ג. בכל המקורות הנורמטיביים הנוגעים לניסויים קליניים ניתן למצוא מספר עקרונות יסוד. עקרונות אלה מבטאים איזון בין הערך של שמירה על זכויות היסוד של האדם לבין הצורך בקידום המדע וטיפוח הרפואה. אכן, מחד גיסא, אדם המשתתף בניסוי רפואי זכאי לשמירה על חייו, לשלמות גופו, לכבוד, לפרטיות, למידע ולהגנה על כל זכויותיו במסגרת השתתפותו בניסוי. מאידך גיסא, קידום המדע והרפואה מחייב לערוך ניסויים רפואיים בבני אדם; התפתחות מדעית היא הכרחית לשיפור הרפואה לתועלת החולים והאנושות בכללותה.
ד. לא הוכח שטבע רקמה "מזימה" כנטען, או שהייתה מונעת משיקולים זרים.
ה. לא הוכח שבזמנים הרלוונטיים עמדה על הפרק אפשרות טובה לצאת לניסוי קליני במחלה אחרת, שתהיה ישימה גם לאור השיקולים החוץ-מדעיים.
ו. הגם שמחלת ה- ALS הייתה מועמדת ראויה לשקילת ניסוי קליני, במישור העקרוני, לא היה זה נכון למהר ולקבל החלטה לצאת בניסוי כזה בתחילת 2006, בוודאי לא במתכונת שנקבעה. על טבע היה להעמיק את הפרה-קליניקה או, למצער, להרחיב את הניסוי לזרועות נוספות, כדי לשפר את סיכויי ההצלחה ולהפכו לניסוי מיטבי (בהקשר זה אין די בניסוי בעל מובהקות סטטיסטית קבילה).
ז. אין פסול ברצונה של טבע לשמור על הרישיון; אין בעיה ברצון לעמוד בלוח הזמנים; אין קושי עקרוני בכך שמבקשים להציב תקרת תקציב לניסוי; אין גם פגם בכך ש"מביטים מעבר לכתף" לבחון את ההשפעות האפשריות על שוק הקופקסון; הכל טוב ויפה, ובלבד שמתכננים ניסוי היטב ובאופן מיטבי.
ח. הפרה-קליניקה הצביעה על העדר יעילות; אין בעובדה זו כשהיא לעצמה, בהכרח, כדי להביא למסקנה שמדובר בניסוי שאיננו מתוכנן היטב. אשאיר סוגיה זו "פתוחה", ולו מהטעם שמדובר במחלה כה קשה, ולפיכך לא הייתי פוסל על הסף, בכל מקרה, אפשרות ליציאה לניסוי קליני גם ללא פרה-קליניקה חיובית.
ט. אין מקום לטענה, למצג או לרמזים בדבר אפקט שלילי או סכנה כביכול לחלק מן החולים שהשתתפו בניסוי, בחלק מן המדדים שנבדקו. טענה כזו מהווה הרחבת חזית שאין להתירה.
י. ניסויי פרופ' רוטשטיין היוו "תמרור אזהרה", שצריך היה להרתיע את טבע מלהמשיך בתכנון הניסוי הקליני ולעכבו, כהמלצת פרופ' רוטשטיין, לשם עריכת ניסויים ובירורים נוספים. לא היה די בממצאים הקליניים כדי להתגבר על צורך זה.
יא. אם התוצאות הפרה-קליניות אינן משכנעות וההיתכנות הקלינית לא ברורה, אזי או שלא יוצאים לניסוי כלל או שיוצאים לניסוי מקיף יותר, אופטימלי יותר, כולל אופציות מוכרות יותר (בכל הנוגע למינון, משטר ומספר זרועות), על מנת לשפר את סיכויי ההצלחה.
יב. במילים אחרות, טבע קיבלה החלטה מקצועית שגויה, ויצאה לניסוי יעילות שאיננו מתוכנן היטב, מאחר שהיה עליה לתת משקל גדול יותר לממצאים הפרה-קליניים ולהוסיף ולברר את משמעותם, בטרם יציאה לניסוי קליני.
למצער, בהתחשב בעקרון תום הלב והתכלית החוזית המשותפת, היה על טבע לערוך ניסוי מיטבי, ולפיכך לא הייתה הצדקה לצאת לניסוי דווקא במשטר יומי (ולא מרווח יותר) ודווקא במינון של 40 מ"ג, במיוחד כשזו הייתה הזרוע האחת והיחידה.
יג. ההסכם הובא כדין לידי סיום בידי פרוניורון, ועל טבע היה להשיב לה באופן מידי את הטכנולוגיה והקניין הרוחני. משלא עשתה כן עד היום, עליה לעשות כן לאלתר.

כאמור כבר בפתח הדברים, ולאור מסקנותיי כמפורט לעיל, לא ראיתי כל הכרח או צורך להכריע בכל יתר הסוגיות שהועלו על ידי הצדדים (לרבות ובפרט במחלוקת סביב קבילותם ומשקלם של דו"ח וועדת הבדיקה ודו"ח הנציבות).
אעיר, שמסקנותיי מתבססות על הראיות הרבות האחרות שהוצגו על-ידי הצדדים, שבעיקרן עולות בקנה אחד עם דו"ח הבדיקה.

63. אשר לסוגיית הוצאות המשפט. תביעתה (גם אם לא כל טענותיה) של פרוניורון התקבלה; יש כמובן לתת משקל למורכבותו ולהיקפו של ההליך (טבע עצמה טוענת בסיכומיה, כי הוצאותיה הריאליות הסתכמו במיליוני ₪; יש להניח כי גם הוצאותיה של פרוניורון היו לא מבוטלות).

אני מטיל אפוא על טבע לשאת בהוצאות התובעות (שתיהן ביחד) בסכום כולל של חצי מיליון ₪, נכון להיום (סכום זה "מכסה" גם סכומי הוצאות שהוטלו בהליכי ביניים, ושהותנו בתוצאת פסק הדין).

64. ומילת נעילה: לפני מספר ימים, ביום 16.4.15, יצאתי לקצבה ופרשתי מן השיפוט אחרי 17 שנה. פסק דיני זה (האחרון יש לומר...) ניתן מכוח הסמכות המוקנית לי לפי סעיף 15(א) לחוק בתי המשפט [נוסח משולב], תשמ"ד – 1984, לסיים את הדיון בתוך שלושה חודשים מיום הפרישה (זו גם ההזדמנות להודות לב"כ הצדדים על עבודה מאומצת, יסודית ומקצועית, שהייתה לי לעזר רב).

ניתן היום, ח' אייר תשע"ה, 27 אפריל 2015, בהעדר הצדדים. המזכירות תואיל להודיע לב"כ הצדדים ולשלו ח להם עותק מפסק הדין.